鉄代謝制御を介した肝臓におけるインスリン抵抗性の分子機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K17999
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 糖尿病 / 鉄代謝

研究実績の概要

肥満及びメタボリックシンドロームの増加に伴い、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の有病率が上昇（6～37%）している。特に、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝臓関連死亡率の上昇を伴うNAFLDの病型の1つで、NAFLD患者の約30%に発症するが、NASHは現在承認されている直接的治療法がなく、病態メカニズムに基づく治療法開発が希求されている。そこで本研究では、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)に着目し、その変容を肝臓特異的に引き起こすマウスモデルを利用して、肝臓インスリン抵抗性の新たな制御メカニズムにアプローチすることを目的とした。in vitro解析では、CRISPR/Cas9システムを用いてp53KO肝がん細胞株HepG2細胞を樹立し、FDXRのp53依存的発現誘導を確認した。また、FDXRが細胞内鉄センサーIRPを抑制し細胞内鉄量を負に調節しフリーラジカルを抑制する結果が得られた。蛍光免疫染色において、FDXRはミトコンドリア呼吸鎖の各複合体と共局在を認めた。加えて、ミトコンドリア超分子複合体解析でも、FDXRが複合体ⅠⅢⅣ、複合体ⅢⅣとの会合が観察され、FDXRのミトコンドリア機能制御が示唆された。in vivo 解析では、アデノウイルスをマウス尾静脈から投与し、肝臓で特異的にFDXRを過剰発現もしくはノックアウトを行ったグルコースクランプ試験の予備実験で、インスリン投与による肝糖産生の抑制率がFDXR過剰発現で大きく、FDXRノックアウトで小さくなる傾向を示し、FDXRによる肝インスリン抵抗性の改善が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Yale University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale University
• [雑誌論文] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up. (2021)
  • 著者名/発表者名: Deguchi-Horiuchi H, Koide H, Sakuma I, Gao Y, Higuchi S, Nagano H, Hashimoto N, Horiguchi, K, Iwadate Y, Inoshita N, Yokote K, Tanaka. T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 26--279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone Reduction Rate After Saline Infusion Test May Be A Novel Prediction In Patients With Primary Aldosteronism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno Takashi, and Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 105 ページ: e319-e327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 105 ページ: dgz073
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • 査読あり / オープンアクセス