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熱産生能をもつ褐色脂肪細胞や，白色脂肪組織内に様々な環境刺激によって誘導されるベージュ脂肪細胞において，脱共役蛋白UCP1は熱産生に必須であると考えられてきた．しかし近年，ベージュ脂肪細胞において，UCP1非依存性熱産生機構として，細胞内カルシウム(以下Ca2+)回路を介した機構が報告された．しかし，Ca2+調節機構は未だ不明である．そこで我々は細胞内Ca2+の輸送に関わるイノシトール三リン酸受容体(以下IP3R)と相互作用する因子の検索を行い，IP3Rと解糖系の最終段階を制御するピルビン酸キナーゼ(以下PKM2)とが相互作用することを見出した．
ベージュ脂肪細胞では，白色脂肪細胞に比べてPKM2の活性が高かった．またベージュ脂肪細胞でPKM2をsiRNAで欠失させRNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析を行うと，野生型に比べCa2+代謝関連遺伝子群の発現が低下することがわかった．さらにPKM2はベージュ脂肪細胞内で，IP3RだけでなくミトコンドリアのCa2+輸送に関わるVDAC1とも相互作用していた．PKM2の活性化薬TEPP-46を投与すると，ミトコンドリア膜電位の亢進とCa2+の上昇を認めた．
また，UCP1に依存しない熱産生経路について，クレアチン余剰回路も報告されている．褐色脂肪細胞の分化調節因子であるPRDM16/EHMT1/MATII複合体の研究を進めていく上で，MATIIがクレアチンの生合成に必須であることがわかった．ベージュ脂肪細胞でMATIIを阻害薬FIDAS-5によって阻害すると細胞内クレアチンは有意に減少した．そして阻害によって細胞の酸素消費量が有意に減弱した．さらにUCP1をノックアウトしたベージュ脂肪細胞で同様に検証すると，やはり酸素消費
量が有意に減弱した．以上からMATIIはUCP1に依存しない，クレアチン依存性熱産生にも必須であることがわかった．
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