| 研究課題/領域番号 |
19K18037
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
浅野 倫子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (70624427)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 乳癌 / APOBEC3F |
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| 研究実績の概要 |
乳がんのなかには、キードラッグであるタキサン系薬剤に抵抗性を示すものがあり、その抵抗性の克服が喫緊の臨床的課題となっている。タキサン系薬剤に対する 抵抗性の機序として、最近、チューブリン遺伝子スーパーファミリーの体細胞変異と、TEKT4という微小管を安定させる蛋白をコードする遺伝子の体細胞変異の関与が報告された。私たちはこれまでの研究で、ゲノム変異を誘導するAPOBEC3F遺伝子がタキサン系薬剤抵抗性に関与していることを世界で初めて見出した。これらの知見を踏まえ、APOBEC3F遺伝子が、チューブリン遺伝子およびTEKT4遺伝子の体細胞変異を引き起こすことが、タキサン系薬剤抵抗性の主因となる可能性に着目した。本研究では、APOBEC3Fを治療標的として、タキサン系薬剤抵抗性の克服を目指した新規治療薬の開発を目的とする。APOBEC3Fに関してこれまでに行った実験として、TaqMan RT-PCRシステムを用いて、10年以上の長期予後と臨床病理学的データの揃っている約500例の乳がん症例のうち、術後化学療法としてタキサン系薬剤を使用した124例を対象に、乳がん凍結標本からRNAを抽出し、APOBEC3FのmRNA発現と臨床病理学的因子および予後との検討を行った。その結果、APOBEC3F高発現は極めて予後不良であった。また、腫瘍径、腋窩リンパ節転移の有無、核異型度、ER、PgR、HER2、化学療法の有無、APOBEC3F mRNAの発現を無再発生存期間、全生存期間について単変量、多変量解析を行った結果、無再発生存率のCox比例ハザードモデルで、核異型度やER、PgRと同様にAPOBEC3F発現量は単変量で有意な予後因子となったが、多変量解析ではAPOBEC3Fは有意な予後因子とはならなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
乳癌組織を使用した検討は順調に進んでいるが、乳癌細胞株を用いた検討がまだ進んでいないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
乳がん細胞株を用いてAPOBEC3F発現状況を解析する。さらにAPOBEC3FのmRNA発現をTaqMan RT-PCRにて測定し、APOBEC3F高発現細胞株を対象に下記の実験を行う。乳がん細胞株におけるAPOBEC3CF発現抑制(ノックダウン)に関する検討：APOBEC3F高発現乳がん細胞株を対象にAPOBEC3Fに対すsiRNAを用いて、APOBEC3F発現ノックダウンして、細胞増殖能をWST-1アッセイにて検討する。また、タキサン系薬剤の抵抗性について検討をするため、前記同様に、APOBEC3F高発現細胞株を対象に、APOBEC3Fを、siRNAを用いてノックダウンするとともに、タキサン系薬剤を同時投与した場合における細胞増殖能を解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
乳がん細胞株を用いた実験が進んでいなかったため次年度使用額が生じた。使用計画：乳がん細胞株におけるAPOBEC3F発現の検討を行う。乳がん細胞株を用いてAPOBEC3F発現状況を解析し、APOBEC3F高発現の乳がん細胞株を用いて実験を行う。
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