Notchシグナルと食道癌抗癌剤耐性のメカニズムの解明と臨床応用にむけて

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18086
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松浦 記大 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90804477)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Notch3 / EMT / 抗癌剤耐性

研究実績の概要

【研究の成果について】
食道癌細胞株に5-FUを短期暴露し、Notch3の低下とEMTの誘導を、抗癌剤耐性株でEMTの誘導を認めたことから、抗癌剤によるNotchシグナル、特にNotch3を介したEMTの誘導と抗癌剤耐性との関連を現象として認めた。次に、RNA干渉を用いてNotch3を抑制したところEMTの誘導を認め、抗癌剤感受性は悪化した。さらにNotch3の抑制を起こさないようにNotch3を強制的に活性化させた株では、抗癌剤感受性は改善を認め、抗癌剤によるEMTの誘導は阻害され、抗癌剤耐性獲得阻害の可能性が示唆されたことから治療応用への糸口も発見した。またNotch3がVimentinを直接制御している可能性がChIP-PCRによって示唆された。同様の検討をマウスの皮下腫瘍を用いて検討し、同様の結果を得た。最後に臨床検体でNotchシグナル、EMTとの関連を検討し、免疫染色においてNotch3陰性群では抗癌剤感受性が悪く、有意に予後が悪かった。また同群はN-cadherinとVimentinの発現と相関することを確認した。
以上のことから5-FUによりNotch3が低下しEMTが誘導されるというメカニズムを証明し、さらにNotchシグナルのなかでもNotch3を選択的に治療標的とすることで抗癌剤の感受性をよりよくすることができる可能性を突き止めることができた。この事実は今後の治療へと活かせる可能性を秘めている。

研究成果

• [国際共同研究] Herbert Irving Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Herbert Irving Cancer Center
• [雑誌論文] NOTCH3 limits the epithelial-mesenchymal transition and predicts a favorable clinical outcome in esophageal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihiro Matsuura, Koji Tanaka, Makoto Yamasaki, Kotaro Yamashita, Takuro Saito, Tomoki Makino, Kazuyoshi Yamamoto, Tsuyoshi Takahashi, Yukinori Kurokawa, Kiyokazu Nakajima, Hidetoshi Eguchi, Hiroshi Nakagawa, Yuichiro Doki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Examination of association between Notch signal and resistance to chemotherapy in esophageal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松浦記大、田中晃司、山下公太郎、牧野知紀、山崎誠、西塔拓郎、山本和義、高橋剛、黒川幸典、中島清一、江口英利、土岐祐一郎
  • 学会等名: 癌学会
• [学会発表] 食道癌化学療法とNotchシグナルの関連について (2020)
  • 著者名/発表者名: 松浦記大、田中晃司、山下公太郎、牧野知紀、山崎誠、西塔拓郎、高橋剛、黒川幸典、中島清一、森正樹、土岐祐一郎
  • 学会等名: 外科学会