減量手術による肥満関連肝障害の予防とメカニズムの解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18096
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 嵯峨 邦裕 大分大学, 医学部, 客員研究員 (50770145)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 減量手術 / 肥満関連肝障害 / 肝星細胞 / 2次胆汁酸 / 肝細胞癌 / スリーブ状胃切除術 / 腸内細菌叢

研究実績の概要

【背景】近年、肥満肝癌発生マウスモデルを用いた研究において、肥満が引き金となって肝癌が発生する生物学的メカニズムの一部が解明された。そのメカニズムのひとつとして腸内細菌叢および胆汁酸の組成変化に伴う肝星細胞 (HSC)の活性化が、 その周囲に存在する細胞のSenescence-Associated Secretory Phenotype (SASP)と呼ばれる老化現象を来すためではないかと推測されている。本研究ではHSCの網羅的遺伝子発現解析を行い、さらにどの胆汁酸がHSCの活性化に強く影響するのかについて検討した。
【研究対象及び方法】研究計画通り、減量手術研究に先立ってin vitroに実験を行った。ヒトHSC line LX-2に対し2次非抱合型胆汁酸であるデオキシコール酸による処理を行ったのち、DNAマイクロアレイによる網羅的解析を行い、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomesを用いてPathway解析を行った。
【結果】DNAマイクロアレイによるpathway解析を行ったところ、Tumor Necrosis Factor (TNF) signaling pathwayに属する多くの遺伝子群のupregulationを認めた。この傾向は特にnuclear factor-kappa B signaling pathwayにおいて顕著であった。またIL-6に代表されるSASP関連遺伝子の有意なupregulationを認めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DNAマイクロアレイにてSASP関連遺伝子の有意なupregulationが検出された。その結果を踏まえて学会発表を行った。

今後の研究の推進方策

予定通りに研究を遂行する。in vitroに実験を継続し、種々の胆汁酸添加後の各種サイトカインを測定や免疫蛍光染色を用いた共焦点レーザー顕微鏡による観察、フローサイトメトリーによる定量化を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Improvement in non-alcoholic fatty liver disease after laparoscopic sleeve gastrectomy in Japanese obese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Ohta M, Nakanuma H, Tada K, Saga K, Masuda T, Hirashita T, Iwashita Y, Ozeki Y, Masaki T, Inomata M
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 3 ページ: 285-290
  • DOI: 10.1002/ags3.12234.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pylorus-preserving pancreatoduodenectomy preserving right gastroepiploic vessels following proximal gastrectomy: report of two cases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirashita T, Iwashita Y, Nakanuma H, Tada K, Saga K, Masuda T, Endo Y, Ohta M, Matsumoto T, Inomata M
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 ページ: 41
  • DOI: https://doi.org/10.1186/s40792-019-0599-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2次非抱合型胆汁酸は肝星細胞の活性化を強く誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 嵯峨邦裕
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [図書] Key論文を紐解き，理解する 消化管癌に対する外科治療選択のPlatform (2019)
  • 著者名/発表者名: 白石 憲男、二宮 繁生、嵯峨 邦裕
  • 総ページ数: 312
  • 出版者: メジカルビュー社