| 研究課題/領域番号 |
19K18104
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
宗像 慎也 順天堂大学, 医学部, 助教 (50758761)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 大腸がん / 潰瘍性大腸炎 / 線溶系 / プラスミン |
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| 研究実績の概要 |
潰瘍性大腸炎より癌化するモデルAOM/DSSモデルではプラスミノーゲン、組織プラスミノーゲンアクティベータ(tPA)の活性化が早期に観察された。そこでプラスミノーゲン、tPA欠損マウスにて腫瘍化が抑制されていることが判明した。これら線維素溶解系の欠損にて組織中への骨髄由来細胞、特にマクロファージの集積が減少していることが判明した。マクロファージはクロドロン酸により欠損させると腫瘍が減少することから、マクロファージの動員により腫瘍の増大が考えられた。そこでマクロファージにはHBEGFの産生能があり、腫瘍細胞はEGFRにて腫瘍の増勢が関与していることが判明した。さらにtPA自体にはマクロファージ表面のLRP1を介してHBEGFを産生させる可能性があることが示唆された。マウスのこのモデルのみならずヒトの癌パネルに置いてもtPAはほとんど全ての腫瘍に対して発現していた。ただしHBEGFの発現は軽度であり、ほとんどの腫瘍にみられるものではない可能性は示唆された。さらに線維素溶解系がどのように骨髄由来細胞を動員しているかも精査し、これまでの研究からマトリックスメタロテアーゼ9(MMP)の関与が考えられたが、MMP9欠損マウスでは逆の結果となり、プラスミノーゲン、tPAの下流に存在する細胞外マトリックスを分解するターゲットを証明するため、他のMMPの関連性を精査していく。この内容は、2019年度日本大腸肛門病学会にて発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
計画通り進行している。
すでに多種欠損マウスにで実験を成功させているほか、ターゲット分子も明らかになってきている。ただしこれまでの成果、研究と真逆となる結果も出ており、説明つけるのにはさらに研究、解析が必要となる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は骨髄由来細胞の動員に関してケモカインやMMPを精査しつつ、組織にマイクロアレイをかけることによって腸管に発言する標的を網羅的に解析し、ターゲットをより絞り込んでいく。またマウスモデルがAOM/DSSのみであるため、IL10欠損マウスでも同様の実験を行い炎症性腸疾患での癌化のメカニズムを解明していく。ただsporadicな癌に関しては同様の結果を導き出せない可能性があり、この炎症の機序との相違があることが考えられ、別のsporadicな癌に対しても線維素溶解系の別の役割を導き出せる可能性はある。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
計画は概ね順調に進んでいるものの、これまではマウス、遺伝子改変マウス共に残存マウスを使用することによって経費削減できた結果である。今後の実証にはさらに多くの実験が必要となり、次年度に持ち越す形となった。
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