| 研究課題/領域番号 |
19K18109
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
山口 貴久 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (50781142)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 癌免疫微小環境 / 腹膜播種 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍関連マクロファージ / CD8陽性リンパ球 |
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| 研究実績の概要 |
胃癌腹膜播種における腹腔内の免疫状態に関してこれまで報告はほとんどなく、未知の部分が多い。胃癌においても近年、免疫チェックポイント阻害剤の使用がなされており、腹腔内免疫微小環境の解明は急務であると考える。まず、ヒトの手術検体より胃癌腹膜播種巣を採取し免疫染色を行ったところ、腫瘍部のCD8陽性T細胞高浸潤症例は低浸潤症例と比較し予後良好であった。一方でCD33陽性MDSC高浸潤症例は低浸潤症例と比較して予後不良であることが判明し、腹膜播種における免疫微小環境の重要性が示唆された。また、化学療法を施行している患者腹水をフローサイトメトリーにて検討したところ、化学療法前後では、腹水中のCD8陽性T細胞が増加する一方で、腫瘍関連マクロファージは経時的に減少傾向にあることが分かった。
続いて、in vivoの検討を施行した。免疫正常マウスに、マウス由来胃癌細胞株とマウス由来線維芽細胞株を共培養し腹腔内投与を行うことで、腹膜播種モデルを作成することに成功した。比較群としてマウス由来胃癌細胞株の単独投与を行った。腹膜播種モデルは比較群と比べて、腹膜播種組織中のCD8陽性T細胞が低浸潤である一方、腫瘍関連マクロファージが高浸潤であった。このことから、腹膜播種の免疫環境において、癌関連線維芽細胞が主軸となり、CD8リンパ球の抑制、腫瘍関連マクロファージの凝集が生じている可能性が示唆された。このモデルを使用し、PD-１抗体や薬剤投与時の免疫環境の解明を行うための実験を遂行中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
腹膜播種における免疫微小環境において、癌関連線維芽細胞が腫瘍進展に関与する因子であることが判明した。そこで、癌関連線維芽細胞を抑制する薬物として、トラニラストに注目して実験を行うこととした。現在トラニラスト投与により、腫瘍の縮小効果や免疫微小環境の改変に関して研究を施行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
トラニラスト投与における、腫瘍縮小効果、腫瘍内の免疫環境を免疫染色やフローサイトメトリーにて解析を行う。
また免疫正常マウス、ヌードマウスのいずれも使用し、効果に違いがあるのかも検討を行う。さらに、PD-1抗体を組み合わせることにより相乗効果があるのかも検討を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
In vitroの実験、In vivoの実験での遅れが生じており、次年度での使用額が生じている。マクロファージ、線維芽細胞と腫瘍細胞との相互作用に関しての実験をIn vitroにて施行予定である。マクロファージの浸潤能、遊走能試験を施行する。相互作用により免疫担当細胞の凝集に関するサイトカインの測定を行う。またマウス腹膜播種モデルを使用し、薬剤使用による免疫環境の改変が生じるかに注目し実験を行う。
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