肝内胆管癌のエピジェネティクス解析による新規バイオマーカーと治療標的分子の探索

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18121
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 吉田 一博 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (60824761)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肝内胆管癌 / 抑制性免疫環境 / 制御性T細胞 / 細胞障害性T細胞 / FCR (制御性T細胞、細胞障害性T細胞比

研究実績の概要

本研究では，肝内胆管癌における悪性度に関わる因子をエピジェネティクスのみならず免疫環境に着目して解析を進めていった。特に、肝内胆管癌においては、腫瘍周囲において制御性T細胞と細胞障害性T細胞が集簇するものがあり、制御性T細胞の比率が高いものはより強い抑制性免疫環境が誘導されていることが明らかとなった。そして、強い抑制性免疫環境は肝内胆管癌の切除後予後を悪化させる傾向があった。一方で、その他、免疫チェックポイント蛋白やMHC関連蛋白などは、制御性T細胞と比較すると細胞障害性T細胞に及ぼす影響は限定的であることも判明した。
一般的にリンパ節転移を有する肝内胆管癌では予後は極めて不良であることが知られているが、当科におけるリンパ節郭清を行った肝内胆管癌の切除検体を解析することで、原発巣に誘導される抑制性免疫環境は、腫瘍のリンパ節転移に関連していることが明らかとなった。すなわち、リンパ節転移を伴う肝内胆管癌とリンパ節転移を伴う肝内胆管癌の腫瘍の存在しないリンパ節の免疫環境を比較した場合、リンパ節転移を伴う肝内胆管癌でより強い抑制性免疫環境が誘導されていた。こうした事象は、原発巣にもたらされた抑制性免疫環境は、領域リンパ節においても抑制性免疫環境を誘導し、pre-metastatic nicheを形成していることを示唆している。
以上の成果は、今後の肝内胆管癌の治療において、腫瘍免疫環境が重要な因子であり、治療標的となりうることを示唆するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory T cells induce a suppressive immune milieu and promote lymph node metastasis in intrahepatic cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Konishi Daisuke,Umeda Yuzo,Yoshida Kazuhiro,Shigeyasu Kunitoshi,Yano Shuya,Toji Tomohiro,Takeda Sho,Yoshida Ryuichi,Yasui Kazuya,Fuji Tomokazu,Matsumoto Kazuyuki,Kishimoto Hiroyuki,Michiue Hiroyuki,Teraishi Fuminori,Kato Hironari,Tazawa Hiroshi,Yanai Hiroyuki,Yagi Takahito,Goel Ajay,Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 127 ページ: 757～765
  • DOI: 10.1038/s41416-022-01838-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著