GISTにおけるイマチニブ耐性因子の網羅的解析と創薬への応用

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18154
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 古閑 悠輝 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (40835170)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: GIST / 術後補助化学療法 / イマチニブ耐性 / FBXW7

研究実績の概要

①GIST細胞株とイマチニブ持続暴露により樹立したイマチニブ耐性細胞株の2細胞株をmicroarray解析に提出した。pathway解析を行うことでイマチニブ耐性と関与する可能性のある遺伝子を抽出した。

②GIST臨床検体の免疫染色とGIST細胞株を用いて細胞周期調節因子FBXW7がGISTの予後、悪性度に関与することを示した（Gastric Cancer, 2019）。さらに全国の9施設よりGISTの切除検体を集積、免疫染色を施行し同様の結果が得ることができた。またサブグループ解析でmodified fletcher分類高リスク症例のうち術後イマチニブによる補助化学療法を行った症例で、FBXW7低発現群が無再発生存期間で予後不良な傾向にあり、イマチニブ耐性とFBXW7の関与が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

①臨床検体の収集に時間を要した。解析は順次進めている。
②検体収集に難航したこともあり、臨床検体からのRNA、DNA、タンパク抽出、網羅的解析が十分に進んでいない。
③免疫不全マウスへのGIST腫瘍細胞の生着がうまくいかず、GIST PDXマウスの樹立に難渋している。

今後の研究の推進方策

①検体の集積を継続する
②高リスク症例、イマチニブ耐性症例などの検体からのDNA抽出を行う。網羅的解析を行うことで耐性に関与する因子を抽出できる。
③マウス、腫瘍側の条件を再調整し移植モデルの作成を継続する。
④細胞株のmicroarray解析で抽出したイマチニブ耐性に関与する可能性のある遺伝子の発現とイマチニブ耐性について検証する

次年度使用額が生じた理由

理由：試薬、消耗品等については、医局保管のものを使用することが出来た。
使用計画：主に試薬などの消耗品購入費に充てたいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] The role of FBXW7, a cell-cycle regulator, as a predictive marker of recurrence of gastrointestinal stromal tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Iwatsuki M, Yamashita K, Kiyozumi Y, Kurashige J, Masuda T, Eto K, Iwagami S, Harada K, Ishimoto T, Baba Y, Yoshida N, Miyanari N, Takamori H, Ajani JA, Baba H
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 22(6) ページ: 1100-1108
  • DOI: 10.1007/s10120-019-00950-y
  • 査読あり
• [学会発表] The significance of FBXW7, mediating cell proliferation and drug resistance in Gastrointestinal stromal tumor (2019)
  • 著者名/発表者名: Y.Koga,Masaaki Iwatsuki, Kouhei Yamashita, Taisuke Yagi, Tomoyuki Uchihara, Yuki Kiyozumi, Hiroshi Sawayama,Yukiharu Hiyoshi, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会