非小細胞肺癌における免疫チェックポイント阻害薬耐性メカニズムの解明とその克服

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18222
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 武藤 哲史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (90722570)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: がん免疫 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 免疫逃避 / βカテニン / 非小細胞肺癌

研究実績の概要

非小細胞肺癌の治療は免疫チェックポイント阻害薬の登場により大きく変化した．さらに免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用療法が標準治療となり，その治療成績は以前と比べ大幅に改善した．しかし，それでもなお長期的効果のある症例は約半数程度に限られている．そこで本研究では免疫チェックポイント以外の免疫逃避機構に着目し，その中でも特に非小細胞肺癌において関係の深いメカニズムを明らかにすることを目的とした．予定通り約150例の非小細胞肺癌組織検体を用いて，関連するタンパクの発現を調べ，全エキソーム解析によりその遺伝子変異の有無を検索した．その結果，非小細胞肺癌においてはJAK1/2，PIK3CA，PTENの遺伝子変異は比較的頻度が少なく，予後との間に有意な関係を認めることができなかった．一方β-cateninの高発現は約20%の症例に認められ，予後不良であった．これらの症例ではtumor mutation burden (TMB) が多いにも関わらず，抗原提示細胞およびCD8 T細胞の腫瘍局所浸潤が少なく，結果的にPD-L1 tumor proportion score (TPS)も低いことを明らかにした．β-cateninを介した免疫逃避メカニズムは悪性黒色腫では研究が進んでいるが，非小細胞肺癌では解明されていなかった．われわれはTMBやPD-L1 TPSとの関係において，非小細胞肺癌でのβ-cateninを介した免疫逃避メカニズムを明らかにし，新たな知見を得た．これは免疫チェックポイント阻害薬の耐性メカニズムと考えられ，今後の治療成績改善・新規治療法開発に向けて大きな意味があるものと考えられる．

研究成果

• [雑誌論文] Tumor β-catenin expression is associated with immune evasion in non-small cell lung cancer with high tumor mutation burden (2021)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Ozaki Y, Yamaguchi H, Mine H, Takagi H, Watanabe M, Inoue T, Yamaura T, Fukuhara M, Okabe N, Matsumura Y, Hasegawa T, Osugi J, Hoshino M, Higuchi M, Shio Y, Nanamiya H, Imai J, Isogai T, Watanabe S, Suzuki H
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 ページ: 203
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffuse Cystic Metastases in the Lung after Nivolumab Treatment in a Patient with Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: Muto Satoshi、Ozaki Yuki、Inoue Takuya、Okabe Naoyuki、Matsumura Yuki、Hasegawa Takeo、Shio Yutaka、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 14 ページ: 34～38
  • DOI: 10.1159/000513426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction of in vitro patient-derived tumor models to evaluate anticancer agents and cancer immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nobuhiko、Higa Arisa、Hiyama Gen、Tamura Hirosumi、Hoshi Hirotaka、Dobashi Yuu、Katahira Kiyoaki、Ishihara Hiroya、Takagi Kosuke、Goda Kazuhito、Okabe Naoyuki、Muto Satoshi、Suzuki Hiroyuki、Shimomura Kenju、Watanabe Shinya、Takagi Motoki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 ページ: 406
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary large cell carcinoma, highly positive for PD‐L1, shows marked response to pembrolizumab: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Okabe Naoyuki、Mine Hayato、Takagi Hironori、Watanabe Masayuki、Muto Satoshi、Matsumura Yuki、Shio Yutaka、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 ページ: 1141～1144
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【がん免疫療法のバイオマーカー探索】肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の末梢血によるモニタリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲史，山口光，峯勇人，高木玄教，尾崎有紀，渡部晶之，井上卓哉，山浦匠，福原光朗，岡部直行，松村勇輝，長谷川剛生，大杉純，星野実加，樋口光徳，塩豊，鈴木弘行
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 47 ページ: 1287-1291
• [学会発表] Study of relationship between proportion of CTLA-4 positive Tregs in tumor infiltrating lymphocytes and PD-L1 TPS (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Muto, S. Inomata, H. Yamaguchi, H. Mine, H. Takagi, Y. Ozaki, N. Okabe, Y. Matsumura, Y. Shio, H. Suzuki
  • 学会等名: 2020 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Can immunologically hot lung cancer be distinguished from cold tumor by peripheral blood? (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Muto, Hayato Mine, Hironori Takagi, Masayuki Watanabe, Yuki Ozaki, Naoyuki Okabe, Yuki Matsumura, Takeo Hasegawa, Yutaka Shio, Hiroyuki Suzuki
  • 学会等名: 2020 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 肺癌切除検体に見る腫瘍局所の免疫状態と，末梢血に見る全身の免疫状態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲史，山口 光，峯 勇人，髙木玄教，渡部晶之，尾崎有紀，岡部直行，松村勇輝，長谷川 剛生，塩 豊，鈴木弘行
  • 学会等名: 第37回日本呼吸器外科学会学術集会
• [学会発表] 免疫学的にHOTな肺癌を末梢血から探る試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲史，山口 光，峯 勇人，髙木玄教，渡部晶之，尾崎有紀，岡部直行，松村勇輝，長谷川 剛生，塩 豊，鈴木弘行
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 末梢血から探る，肺癌局所の免疫環境 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲史，山口 光，峯 勇人，髙木玄教，尾崎有紀，岡部直行，松村勇輝，塩 豊，鈴木弘行
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 非小細胞肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の多寡は，末梢血の活性化CD4 T細胞の割合と関連する (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲史, 山口 光, 峯 勇人, 髙木玄教, 尾崎有紀, 岡部直行, 松村勇輝, 塩 豊, 鈴木弘行.
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会