ミクログリア由来エクソソームによる神経障害性疼痛のメカニズム解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18241
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 加納 史也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (40801626)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: マクロファージ / ミクログリア / 疼痛 / 抗炎症 / 歯髄幹細胞

研究実績の概要

「疼痛」は身体への侵襲や損傷を知らせる重要な感覚である.しかし損傷が修復しても遷延する「神経障害性疼痛」がある.そのメカニズムは神経損傷に伴う神経節内や脊髄内のミクログリアの炎症変性であることが知られている.研究代表者は神経障害性モデルマウスに抗炎症性M２マクロファージ／ミクログリア誘導因子を投与することで、組織破壊的な炎症反応を抗炎症・組織再生型に転換し疼痛制御を促進することを見出した。また誘導されたM２マクロファージの放出する分泌タンパクが周囲のSchwann細胞に取り込まれ炎症状態の制御や細胞死の抑制を行うことで疼痛制御を行っていた。本研究は、M2マクロファージ由来の分泌タンパク群から疼痛制御に関与する因子の同定と、その治癒メカニズムについて解析を行った。
マウス坐骨神経部分結紮（PSL）モデルを用いて、ヒト剥離乳歯由来幹細胞由来培養上清の（SHED-CM）の神経障害性疼痛に対する治療可能性を検討した。PSLでは、触覚アロディニアや痛覚過敏などの異常な痛覚が引き起こる。行動試験において、SHED-CMの静脈内投与はPSLによる知覚過敏を大きく改善した。SHED-CMを投与すると、損傷した坐骨神経と同側のL4/L5後根神経節にM2マクロファージが誘導され、脊髄ではミクログリアの活性化が抑制された。特に、マンノシル化クロドロソームによる抗炎症性M2マクロファージの特異的枯渇は、SHED-CMの抗NP効果を低下させた。SHED-CMで誘導したM2マクロファージのCM（M2-CM）を静脈内投与すると、PSL誘発の痛覚過敏が改善した。またM2-CMはSchwann細胞における炎症性サイトカインの発現を抑制することを見いだした。以上のことから、SHED-CMは、鎮痛抗炎症作用のあるM2マクロファージを誘導することにより、NPを改善することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic benefits of factors derived from stem cells from human exfoliated deciduous teeth for radiation induced mouse xerostomia (2023)
  • 著者名/発表者名: Fumiya Kano, Noboru Hashimoto, Yao Liu, Linze Xia, Takaaki Nishihara, Wakana Oki, Keita Kawarabayashi, Noriko Mizusawa, Keiko Aota, Takayoshi Sakai, Masayuki Azuma, Hideharu Hibi, Tomonori Iwasaki, Tsutomu Iwamoto, Nobuyasu Horimai & Akihito Yamamoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 2706-2706
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29176-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditioned Medium from Stem Cells of Human Exfoliated Deciduous Teeth Partially Alters the Expression of Inflammation-associated Molecules of Mouse Condylar Chondrocytes via Secreted Frizzled-related Protein 1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Linze XIA, Fumiya KANO, Noboru HASHIMOTO, Cheng DING, Yang XU, Hideharu HIBI, Tomonori IWASAKI, Eiji TANAKA, Akihito YAMAMOTO
  • 雑誌名: Journal of Oral Health and Biosciences 巻: 35 ページ: 52-60
  • DOI: 10.20738/johb.35.2_52
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 歯髄幹細胞培養上清の抗酸化効果による放射線性口腔乾燥症の治療メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 沖 若奈, 加納史也, 西原嵩晃, 橋本 登，山本朗仁
  • 学会等名: 第76回NPO法人日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 分泌型シアル酸認識レクチンを用いた関節リウマチの新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森岡莉彩，猿山善章，加納史也，橋本 登，山本朗仁
  • 学会等名: 第76回NPO法人日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 歯髄幹細胞培養上清の抗酸化効果による放射線性口腔乾燥症の治療メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 沖 若奈, 加納史也, 西原嵩晃, 橋本 登，山本朗仁
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 分泌型シアル酸認識レクチンを用いた関節リウマチの新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 猿山善章，森岡莉彩，加納史也，橋本 登，山本朗仁
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Therapeutic benefits of factors derived from stem cells from human exfoliated deciduous teeth for radiation-induced mouse xerostomia (2022)
  • 著者名/発表者名: 沖 若奈，加納史也，山本朗仁
  • 学会等名: 第67回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] Conditioned Medium from M2 Macrophage Alleviates Murine Temporomandibular Joint Osteoarthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Linze Xia, Fumiya Kano, Noboru Hashimoto, Eiji Tanaka, Akihito Yamamoto
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
• [学会発表] Soluble Siglec-9 attenuated the joint destruction in Collagen Antibody Induced Arthritis mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Cheng Ding, Fumiya Kano, Noboru Hashimoto, Linze Xia, Yang Xu, Akihito Yamamoto
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会