敗血症性肺傷害における２型自然リンパ球の炎症制御機構とその集積メカニズムの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18317
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 赤間 悠一 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (40763313)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ２型自然リンパ球 (ILC2) / 敗血症 / 肺傷害 / PD-1 / IL-33KOマウス / IL-13 / KLRG1 / ST2

研究実績の概要

敗血症における免疫系の調節異常は、敗血症性肺傷害を含む多臓器不全の病態形成に中心的な役割を果たしています。2型自然リンパ球（ILC2）は、肺の免疫恒常性を制御する新たなプレーヤーだが、敗血症におけるILC2の役割はまだ十分に理解されていません。本研究では、盲腸結紮穿刺（CLP）による敗血症を誘導したマウスを用いて、肺におけるILC2の活性系および抑制系受容体の発現と細胞内2型サイトカイン産生能の経時的変化を調べました。その結果、敗血症マウスの肺では、遊走性のinflammatory ILC2ではなく、常駐性のnatural ILC2を主成分とするILC2sによるIL-13産生が1日目に減少し、7日目までに徐々に回復することがわかりました。
IL-13産生能低下の制御メカニズムを解析するため、まずILC2の活性化シグナル受容体であるST2とICOSの発現強度を測定しました。するとCLP２４時間後に発現は上昇しており、ILC2においてCLP24時間後にIL-13産生能が抑制されている、という先ほどの結果と矛盾する反応でした。 そこで抑制系受容体であるPD-1の発現を解析すると、コントロールに比べ有意に上昇しており、ILC2におけるPD-1/PD-L1シグナルがIL-13発現低下に関与していることが示唆されました。
さらに、IL-33ノックアウトマウスを用いて、IL-33がIL-13を産生するILC2の能力を調節していることを明らかにしました。また、IL-33が敗血症肺におけるST2とPD-1の発現およびシグナル伝達の調節を介している可能性も考えられました。
今回の研究成果は、ILC2の免疫学的メカニズムの理解を深めるとともに、敗血症による急性肺傷害に対する新たな治療法の開発に寄与する可能性があります。

研究成果

• [雑誌論文] 免疫チェックポイントと2型自然リンパ球 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤温志、赤間悠一、島岡要
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 47 ページ: 97～100
• [雑誌論文] The Lectin-Like Domain of Thrombomodulin Inhibits β1 Integrin-Dependent Binding of Human Breast Cancer-Derived Cell Lines to Fibronectin (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Eiji、Nago Nodoka、Okamoto Takayuki、Gaowa Arong、Masui-Ito Asami、Akama Yuichi、Darkwah Samuel、Appiah Michael Gyasi、Myint Phyoe Kyawe、Obeng Gideon、Ito Atsushi、Caidengbate Siqingaowa、Esumi Ryo、Yamaguchi Takanori、Park Eun Jeong、Imai Hiroshi、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 ページ: 162～162
  • DOI: 10.3390/biomedicines9020162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation and targeted temperature management in tricyclic antidepressant-induced cardiac arrest (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikejiri Kaoru、Akama Yuichi、Ieki Yohei、Kawamoto Eiji、Suzuki Kei、Yokoyama Kazuto、Ishikura Ken、Imai Hiroshi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e24980～e24980
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000024980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sepsis Induces Deregulation of IL-13 Production and PD-1 Expression in Lung Group 2 Innate Lymphoid Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Akama Yuichi、Park Eun Jeong、Satoh-Takayama Naoko、Gaowa Arong、Ito Atsushi、Kawamoto Eiji、Darkwah Samuel、Appiah Michael G.、Myint Phyoe Kyawe、Ohno Hiroshi、Imai Hiroshi、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Shock 巻: 55 ページ: 357～370
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000001647
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Innate Lymphoid Cells in the Regulation of Immune Homeostasis in Sepsis-Mediated Lung Inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Akama Yuichi、Satoh-Takayama Naoko、Kawamoto Eiji、Ito Atsushi、Gaowa Arong、Park Eun Jeong、Imai Hiroshi、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 10 ページ: 808～808
  • DOI: 10.3390/diagnostics10100808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Epithelium-Derived Luminally Released Extracellular Vesicles in Sepsis Exhibit the Ability to Suppress TNF-α and IL-17A Expression in Mucosal Inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Appiah Michael G.、Park Eun Jeong、Darkwah Samuel、Kawamoto Eiji、Akama Yuichi、Gaowa Arong、Kalsan Manisha、Ahmad Shandar、Shimaoka Motomu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 8445～8445
  • DOI: 10.3390/ijms21228445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyogenic spondylodiscitis of the lumbar spine related to anastomotic fistula after surgery for esophageal cancer: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Akama Yuichi、Matsutani Takeshi、Hagiwara Nobutoshi、Umezawa Hiroki、Nomura Tsutomu、Hanawa Hidetsugu、Mishima Keisuke、Taniai Nobuhiko、Yoshida Hiroshi
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 6 ページ: 155
  • DOI: 10.1186/s40792-020-00922-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PD-1が敗血症性肺傷害における２型自然リンパ球の疲弊を起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤間悠一、朴恩正、佐藤尚子、川本英嗣、阿栄高娃、伊藤温志、江角亮、池尻薫、今井寛、島岡要
  • 学会等名: 第35回日本Shock学会総会
• [学会発表] 敗血症性肺傷害における2型自然リンパ球の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤間悠一、朴恩正、佐藤尚子、川本英嗣、伊藤亜紗実、伊藤温志、江角亮、池尻薫、今井寛、島岡要
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 急性肺血栓塞栓症による心肺停止に対して、肺循環維持をした人工心肺補助装置管理で救命できた一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石倉 健, 奥野 郁斗, 池尻 薫, 江角 亮, 赤間 悠一, 川本 英嗣, 鈴木 圭, 横山 和人, 金子 唯, 今井 寛
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 救急外来におけるCT室への搬送距離延長がICU入室患者にもたす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤間 悠一, 金子 唯, 鈴木 圭, 武田 多一, 石倉 健, 横山 和人, 川本 英嗣, 家城 洋平, 佐々木 賢, 今井 寛
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 病院前12誘導心電図伝送による緊急カテーテルチームのワークライフバランス改善の可能性について 三重ACSレジストリより (2020)
  • 著者名/発表者名: 石倉 健, 奥野 郁斗, 池尻 薫, 江角 亮, 赤間 悠一, 伊藤 亜紗実, 新貝 達, 鈴木 圭, 金子 唯, 今井 寛
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 院外心停止に対するECPRの予後良好に関わる因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子 唯, 山口 貴則, 赤間 悠一, 新貝 達, 伊藤 亜紗実, 家城 洋平, 川本 英嗣, 横山 和人, 石倉 健, 今井 寛
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] 地方大学病院での外傷カンファレンスを通じた診療体制づくりの試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 江角 亮, 家城 洋平, 赤間 悠一, 新貝 達, 金子 唯, 今井 寛, 石倉 健
  • 学会等名: 第34回日本外傷学会総会・学術集会
• [学会発表] 院外心停止へのECPR対応へむけた病院前因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子 唯, 山口 貴則, 赤間 悠一, 伊藤 亜紗実, 宮村 岳, 家城 洋平, 鈴木 圭, 石倉 健, 武田 多一, 今井 寛
  • 学会等名: 第23回日本臨床救急医学会総会・学術集会