変形性膝関節症の慢性疼痛化に対する疾患特異的マクロファージの作用の解明とその制御

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18523
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 星野 傑 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 特任助教 (70836923)
• 研究期間 (年度): 2020-03-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膝慢性疼痛

研究実績の概要

ROAD studyの報告では軟骨変性を主体とする膝OAの罹患者数は日本国内の40歳以上で2500万人以上であった。その内820万人以上が膝の慢性疼痛に悩んでおり、日常の活動（activity of daily living；ADL）に制限が加わっている。本研究の目的は変形性膝関節症（OA）の慢性疼痛への進行における滑膜線維化に対する疾患特異的マクロファージの作用を解明し、その機序に基づいた疾患修飾型治療にて慢性疼痛への進行を制御する新規治療法を創出する事である。疼痛の慢性化における炎症細胞浸潤と線維化を評価するために低用量モノヨード酢酸をラットの膝関節に投与した低用量モノヨード酢酸急性疼痛-消退モデル作成した。
また、早期関節内炎症から慢性炎症、慢性疼痛へと進行する、高用量モノヨード酢酸をラット膝関節に投与した高用量モノヨード酢酸慢性疼痛モデルを作成した。今回、早期の細胞動態は詳細にひょかした、比較対象として生理食塩水を関節内投与したものをコントロールとして使用した。低用量モノヨード酢酸急性疼痛-消退モデル（0.2 mg）と高用量モノヨード酢酸慢性疼痛モデル（1.0 mg）の両方のグループで、急性炎症の発症とともに体重負荷の非対称性が観察されました。、MIAの関節内注射後の炎症細胞数の変化を分析するために、マクロファージを同定するED-1抗体による膝蓋下脂肪体の免疫染色を行った。ED-1抗体陽性マクロファージは膝蓋下脂肪体内の血管周囲領域で1日目に認め、3日目にはED-1抗体陽性マクロファージは膝蓋下脂肪体の全体に広がり、 5日目にはED-1抗体陽性マクロファージは膝蓋下脂肪体の表面に到達しました。一方で、血管周囲領域と膝蓋下脂肪体本体に認めたED-1抗体陽性マクロファージは減少していました。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コロナ感染症の影響により、一部、本年の実験開始を予定通り行えなかった。
また、パンデミックによる非常事態宣言により本大学の臨床医療業務の手伝いを行い、実験に時間を割けなかった。研究物品の購入、搬送にも時間を要した。
しかし、全体的には本研究は概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

疾患特異的線維症型マクロファージはC/EBPβ活性にて誘導されるとされ、SOCS1は C/EBPβ活性を抑制すると報告されている。また、リコンビナント膜貫通型SOCS1にてC/EBPβ活性が抑制されたとの報告がある。慢性疼痛モデルにおいてマクロファージの増加と引き続く線維化を認めた3日目から7日目にかけてリコンビナント膜貫通型SOCS1を投与する。5日目、7日目、１4日目にラット膝関節を収集し組織学的検討とmRNA発現の解析とその間の行動解析を行う。
次年度以降、追加の解析を行い、論文を作成する予定である。

次年度使用額が生じた理由

コロナ感染拡大の影響で一時実験を行えない時期があり、予定の実験を次年度に回した、そのため次年度使用額が生じた。当該研究は次年度を行うため、次年度使用額として計上した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of different surgical procedures for meniscus injury on two-year clinical and radiological outcomes after anterior cruciate ligament reconstructions. -TMDU MAKS study (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Hoshino, Yusuke Nakagawa, Kei Inomata, Toshiyuki Ohara, Hiroki Katagiri, Koji Otabe, Kanehiro Hiyama, Kenta Katagiri, Mai Katakura, Hiroko Ueki, Masaya Hayashi, Tsuyoshi Nagase, Ichiro Sekiya, Takashi Ogiuchi, Takeshi Muneta, Hideyuki Koga
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Science 巻: 27 ページ: 199～206
  • DOI: 10.1016/j.jos.2020.12.010
• [雑誌論文] Clinical outcomes of two-stage revision total knee arthroplasty in infected cases with antibiotic-loaded cement spacers produced using a handmade silicone mold (2021)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Takashi、Watanabe Toshifumi、Nakagawa Yusuke、Katagiri Hiroki、Ozeki Nobutake、Ohara Toshiyuki、Shioda Mikio、Kono Yuji、Sekiya Ichiro、Koga Hideyuki
  • 雑誌名: Knee Surgery & Related Research 巻: 33 ページ: 1～10
  • DOI: 10.1186/s43019-021-00113-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] RE: Onuma H, Tsuji K, Hoshino T, Inomata K, Udo M, Nakagawa Y, Katagiri H, Miyatake K, Watanabe T, Sekiya I, Muneta T, Koga H. Fibrotic changes in the infrapatellar fat pad induce new vessel formation and sensory nerve fiber endings that associate prolonged pain. J Orthop Res. 2020 Jun;38(6):1296?1306. (2021)
  • 著者名/発表者名: Stocco Elena、Porzionato Andrea、De Caro Raffaele、Macchi Veronica
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: 39 ページ: 2533～2534
  • DOI: 10.1002/jor.24966
  • 査読あり