| 研究課題/領域番号 |
19K18626
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
近藤 亜希子 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (20644818)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 性分化疾患 / DSD / 性分化関連遺伝子 / 塩基配列変異 / バリアント / 東北メディカル・メガバンク計画 / 全ゲノム解析 / 住民ゲノム参照パネル |
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| 研究実績の概要 |
令和3年度は東北メディカル・メガバンク機構における8380人のゲノム参照パネル（8.3KJPN）について、令和2年度に32遺伝子のバリアントを検出および検討したのに加えて、X連鎖性劣性遺伝形式をとるAR（アンドロゲン受容体）遺伝子を追加して、遺伝子バリアントの解析を実施した。
研究成果を以下に示す。8.3KJPNにおける常染色体劣性遺伝形式の32の性分化関連遺伝子、およびAR遺伝子を抽出し遺伝子バリアントを検出した。8.3KJPNにおける33の性分化関連遺伝子のバリアントをInterVarによる一次解釈、ClinVarおよびthe Human Gene Mutation Database（HGMD）による二次解釈、そして論文検索による生物学的・医学的検討を加えた三次解釈、注釈付けを加えた。その結果、バリアント総数は50443であり、既知の報告があり病的意義が確実なバリアントが14、既報がないが解釈からは病的意義が確実なバリアントが30、ClinVarでのみ報告があるバリアントが15、HGMDでのみ報告があるバリアントが36であった。10個体が異なる2つの性分化関連遺伝子に対して1つずつの病的バリアントを保有していた。CYP21A2遺伝子に2つの異なる病的バリアント候補をもつ1個体があり複合ヘテロの可能性が示唆された。33遺伝子の推定保因者頻度は既知の報告があり病的意義が確実なバリアントの合計アレル頻度は0.00637、157人に1人程度であった。今回の検討について、第73回日本産科婦人科学会学術集会および第66回日本人類遺伝学会学術集会において発表した。現在、論文投稿中である。今回の検討で新たに同定された新規遺伝子バリアントは診断確定に至っていない症例の今後の確定診断に大変有用な情報となる。今後は保因者の表現型と遺伝子バリアントの関連性を調査していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和3年度は令和2年度に引き続き、日本人における性染色体異常に伴うDSDの発生頻度と性分化関連遺伝子バリアントの頻度について、さらに遺伝子を追加して調査し、その結果を学会で発表する機会を得た。さらに成果について論文作成し現在投稿中である。
東北メディカル・メガバンク機構において8.3KJPNへゲノム参照パネルが更新され、常染色体劣性遺伝形式の32の性分化関連遺伝子、およびAR遺伝子について遺伝子バリアントを検出した。バリアント解釈に難渋したが、バリアントの病的意義の確からしさに応じて、Set１～4の分類を構築し、それぞれの分類に分類されたバリアントの推定保因者頻度を推定した。病的バリアント候補のバイアレル不活性化頻度について検討し、推定出生頻度と既知の疾患頻度を比較して、バリアント解釈の妥当性について検証した。これらの結果について現在論文投稿中である。また、既知および新規バリアントを保有する個体の表現型を調査しその関連性を検証する計画については、8.3KJPNの性分化関連遺伝子バリアント解釈の検討に時間を要し、本年度は遂行できなかった。ただし、東北メディカル・メガバンク計画における試料・情報の供与目的のバイオバンク試料・情報分譲依頼申請はすでに受理されているため研究準備は整っている。令和4年度に計画を実行したい。
以上より、おおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度は論文の投稿作業を引き続き実施する。さらに既知および新規バリアントを保有する個体の表現型を調査し、その関連性を検証する計画である。東北メディカル・メガバンク計画の試料・情報の供与を受けるため、バイオバンク試料・情報分譲依頼申請を行い受理された。予定通り研究計画をすすめていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
令和3年度に実施予定の既知および新規バリアントを保有する個体の表現型について、具体的には身体の表現型として情報収集することと、血液および尿などのバイオバンク試料を用いた表現型に関与する可能性のある含有物質の調査については外部検査会社への委託を検討中である。さらに最終的な結果の学会発表、論文校正、投稿等に費用がかかる見込みである。よって繰越が生じた研究費はこれらの遂行に次年度使用予定である。
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