p53変異卵巣癌の細胞外小胞を介した腹膜播種進展の病態解明と新規治療戦略

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18693
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 芳川 修久 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (60804747)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: p53 / DDIT4 / プラチナ感受性 / 卵巣癌 / 子宮頸癌 / 組織内プラチナ分布

研究実績の概要

我々は前年度の検討結果よりp53の活性化に伴って上昇するDDIT4タンパクの機能解析に進むこととしていた。p53の活性化はその上流として低酸素ストレスが影響していることが知られており、そのマスターレギュレーターの一つとしてDDIT4という分子が報告されている。複数の癌種において低酸素ストレス反応性にDDIT4が上昇し、悪性形質を増強することが知られておりこれにp53の変異の有無がどのように影響を与えているか検討することとした。DDIT4の発現抑制を得るためにsiRNAをValidationした。また、DDIT4の発現抑制により増殖抑制効果やシスプラチン抵抗性が変化する。また、DDIT4の機能実験として、遊走能・浸潤能にも影響を与えることを確認している。臨床組織検体における発現解析として子宮頸癌臨床組織検体を用いてDDIT4の発現比較を行い、リンパ管侵襲やリンパ節転移といった悪性予後と相関する臨床病理学的因子と有意な相関関係を見出した。また、悪性形質に関与し得る既知のパスウェイとしてNFκBパスウェイとの相関を同定した。最終的にはshRNAを用いてDDIT4発現を抑制した細胞株をヌードマウス腹腔内に投与して転移能が抑制されることも確認できた。ここまでを研究成果として論文投稿中である。
p53変異を伴う卵巣高異型度漿液性癌におけるプラチナ製剤耐性化を予め同定できるバイオマーカーとして、組織内プラチナ分布を正確に同定したパターンを用いることができるかどうかLA-ICP-MSを用いて検討した。ネオアジュバント療法としてプラチナ製剤を含む化学療法を受けた後に手術を実施した27例において、卵巣病変の組織内プラチナ分布を解析した結果、プラチナが周辺のみに存在する群と均一に存在する群があり、その後の予後やプラチナ製剤への感受性の差を峻別するのに有用であることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of platinum distribution to predict platinum resistance in ovarian cancer after platinum treatment in neoadjuvant chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Kaname、Yoshikawa Nobuhisa、Tazaki Akira、Ohnuma Shoko、Kitami Kazuhisa、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Yoshihara Masato、Koya Yoshihiro、Sugiyama Mai、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Kikkawa Fumitaka、Kato Masashi、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08503-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is adjuvant chemotherapy necessary for young women with early-stage epithelial ovarian cancer who have undergone fertility-sparing surgery?: a multicenter retrospective analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Yoshikawa Nobuhisa、Yokoi Akira、Tamauchi Satoshi、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: BMC Women's Health 巻: 22 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12905-022-01642-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival benefits of retroperitoneal lymphadenectomy for optimally-resected advanced ovarian high-grade serous carcinoma: a multi-institutional retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 33 ページ: -
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-β1/thrombospondin-1 axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitami Kazuhisa、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Fujimoto Hiroki、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Mogi Kazumasa、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 109 ページ: 70～90
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2022.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Prognostic Significance of Peritumoral Lymphocytes’ Band-like Structure in Type II Endometrial Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: SHIMIZU YUSUKE、SUZUKI SHIRO、UKAI MAYU、HATTORI SATOMI、YOSHIKAWA NOBUHISA、KAJIYAMA HIROAKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 249～258
  • DOI: 10.21873/anticanres.14771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the chrXq27.3 miRNA cluster in recurrent ovarian clear cell carcinoma and its impact on cisplatin resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yokoi Akira、Sugiyama Mai、Oda Shingo、Kitami Kazuhisa、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Suzuki Shiro、Kikkawa Fumitaka、Yokoi Tsuyoshi、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 ページ: 1255～1268
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01595-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preclinical Verification of the Efficacy and Safety of Aqueous Plasma for Ovarian Cancer Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kae、Yoshikawa Nobuhisa、Mizuno Yuko、Ito Miwa、Tanaka Hiromasa、Mizuno Masaaki、Toyokuni Shinya、Hori Masaru、Kikkawa Fumitaka、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 1141～1141
  • DOI: 10.3390/cancers13051141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Concurrent Chemoradiotherapy as Primary Treatment in Patients with Metastatic Cervical Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori Satomi、Yoshikawa Nobuhisa、Mogi Kazumasa、Yoshida Kosuke、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Suzuki Shiro、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Current Oncology 巻: 28 ページ: 1663～1672
  • DOI: 10.3390/curroncol28030155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolome analysis reveals a diversity of cancer tissues in advanced epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yoshikawa Nobuhisa、Kitami Kazuhisa、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 21 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12935-021-02014-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A large-scale multi-institutional study evaluating prognostic aspects of positive ascites cytology and effects of therapeutic interventions in epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Masato、Emoto Ryo、Kitami Kazuhisa、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Mogi Kazumasa、Tano Sho、Yoshikawa Nobuhisa、Matsui Shigeyuki、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93718-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is cystectomy an option as conservative surgery for young patients with borderline ovarian tumor? A multi‐institutional retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Yoshikawa Nobuhisa、Tamauchi Satoshi、Yokoi Akira、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: International Journal of Gynecology & Obstetrics 巻: 157 ページ: 437～443
  • DOI: 10.1002/ijgo.13844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Achievement of live birth after overcoming two gynecological malignancies treated with radical trachelectomy and medroxyprogesterone acetate therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamauchi Satoshi、Moriyama Yoshinori、Suzuki Shiro、Ikeda Yoshiki、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 47 ページ: 4101～4105
  • DOI: 10.1111/jog.15001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant taxane plus platinum chemotherapy for stage I ovarian clear cell carcinoma with complete surgical staging: are more than three cycles necessary? (2021)
  • 著者名/発表者名: Ukai Mayu、Suzuki Shiro、Yoshihara Masato、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 ページ: 609～618
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02075-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term post-recurrence survival outcomes in young women receiving fertility-sparing surgery for epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeyama Munehisa、Yoshihara Masato、Kitami Kazuhisa、Mogi Kazumasa、Uno Kaname、Iyoshi Shohei、Tano Sho、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 巻: 267 ページ: 221～225
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2021.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical effects of cervical conization with positive margins in cervical cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagao Yukari、Yokoi Akira、Yoshida Kosuke、Sumi Masanori、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02635-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] I期卵巣癌症例に対する妊孕性温存術後補助化学療法の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 茂木 一将, 吉原 雅人, 池田 芳紀, 藤本 裕基, 北見 和久, 横井 暁, 芳川 修久, 玉内 学志, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第12回 日本がん・生殖医療学会 学術集会
• [学会発表] 高用量medroxyprogesterone acetateの再投与は有効か;子宮体癌および子宮内膜異型増殖症に対する妊孕性温存治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 呉 尚郁, 玉内 学志, 吉原 雅人, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 梶山 広明
  • 学会等名: 第12回 日本がん・生殖医療学会 学術集会
• [学会発表] 境界悪性卵巣腫瘍に対する妊孕性温存術式・腫瘍核出術の安全性に関する多施設協同研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 北見 和久, 池田 芳紀, 吉原 雅人, 芳川 修久, 玉内 学志, 横井 暁, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第12回 日本がん・生殖医療学会 学術集会
• [学会発表] バルトリン腺癌との鑑別に難渋したクローン病合併痔瘻癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松井 真実, 新美 薫, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 早期子宮体癌に対する当院の低侵襲手術手順の変遷と再発例の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田 芳紀, 秋田 寛佳, 茂木 一将, 服部 諭美, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 卵巣類内膜癌における妊孕性温存手術の腫瘍学的予後 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北見 和久, 茂木 一将, 宇野 枢, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 卵巣性索間質性腫瘍I期における子宮温存手術の予後解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 茂木 一将, 吉原 雅人, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 北見 和久, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 河井 通泰, 長坂 徹郎, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] Active Vitamin D Inhibits Mesothelial-mesenchymal-transition: Accelerating Peritoneal Dissemination in Ovarian Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 北見 和久, 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 那波 明宏, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 子宮頸癌における断端陽性円錐切除術の骨盤リンパ節転移への影響に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長尾 有佳里, 横井 暁, 角 真徳, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 妊孕性温存手術を実施した早期卵巣癌患者の再発予後因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 茂木 一将, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 北見 和久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 芳川 修久, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] DDIT4 Acts as a Driver of Lymph Node Metastasis of Cervical Cancer Through Activation of Epithelial-mesenchymal-transition (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 欣欣, 芳川 修久, 吉原 雅人, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] フラボノイドを用いた卵巣癌の新規治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉内 学志, 吉原 雅人, 横井 暁, 芳川 修久, 池田 芳紀, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 進行・再発卵巣明細胞癌におけるX染色体長腕27.3領域のマイクロRNAクラスターの発現意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田 康将, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 鈴木 史朗, 吉川 史隆, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 卵巣癌におけるプラチナ分布に基づいたプラチナ抵抗性の可視化と新規治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇野 枢, 芳川 修久, 吉原 雅人, 北見 和久, 伊吉 祥平, 大沼 章子, 田崎 啓, 玉内 学志, 横井 暁, 加藤 昌志, 吉川 史隆, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] プラズマ活性化溶液を用いた難治性腹膜播種に対する新規治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 芳川 修久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 池田 芳紀, 横井 暁, 梶山 広明
  • 学会等名: 第63回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 子宮平滑筋肉腫における新規治療薬剤探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長尾 有佳里, 横井 暁, 吉田 康将, 渡邉 絵里, 吉原 雅人, 玉内 学志, 芳川 修久, 山本 雄介, 加藤 友康, 梶山 広明
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ビタミンDによる卵巣癌腹膜播種を亢進する腹膜中皮細胞のEMTを標的とした治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北見 和久, 吉原 雅人, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 山北 由彦, 伊吉 祥平, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 那波 明宏, 梶山 広明
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 脂肪-中皮細胞により制御される卵巣がん微小環境と腹膜播種 (2021)
  • 著者名/発表者名: 茂木 一将, 吉原 雅人, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 北見 和久, 杉山 麻衣, 小屋 美博, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 那波 明宏, 梶山 広明
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 卵巣境界悪性腫瘍における腫瘍核出術の安全性に関する多施設共同研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北見 和久, 池田 芳紀, 吉原 雅人, 宇野 枢, 茂木 一将, 玉内 学志, 芳川 修久, 横井 暁, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第59回 日本癌治療学会学術総会
• [学会発表] 卵巣癌における腹水細胞診と治療的介入の影響 大規模コホートを用いた多施設共同研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉原 雅人, 北見 和久, 茂木 一将, 宇野 枢, 伊吉 祥平, 芳川 修久, 梶山 広明
  • 学会等名: 第59回 日本癌治療学会学術総会
• [学会発表] 子宮頸癌における断端陽性円錐切除術が骨盤リンパ節転移に与える影響についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長尾 有佳里, 横井 暁, 角 真徳, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第73回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 当院で手術した80歳以上の子宮体癌患者の臨床的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田 芳紀, 秋田 寛佳, 茂木 一将, 服部 諭美, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第73回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 当院における早期子宮体癌に対する腹腔鏡下手術と開腹手術の後方視的比較検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋田 寛佳, 池田 芳紀, 茂木 一将, 服部 諭美, 大野 真由, 北見 和久, 玉内 学志, 横井 暁, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第73回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 進行卵巣類内膜癌の後腹膜リンパ節郭清に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大野 真由, 吉原 雅人, 横井 暁, 玉内 学志, 池田 芳紀, 芳川 修久, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第73回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 子宮頸癌IB1期において脈管侵襲は術後再発リスク因子となるか (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部 諭美, 芳川 修久, 吉原 雅人, 玉内 学志, 横井 暁, 池田 芳紀, 西野 公博, 新美 薫, 梶山 広明
  • 学会等名: 第73回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] 難治性卵巣癌の微小環境が誘導する抗癌剤ホルミシスとその克服へ向けての新展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 玉内 学志, 茂木 一将, 吉原 雅人, 横井 暁, 池田 芳紀, 芳川 修久, 梶山 広明
  • 学会等名: 第73回 日本産科婦人科学会学術講演会