骨恒常性を制御する新規間葉系細胞とその機能分子の同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K18943
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 塚崎 雅之 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (20829527)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 骨免疫 / 骨代謝 / 破骨細胞 / OPG / 骨格幹細胞

研究実績の概要

新たな骨代謝制御因子を探索する過程で、骨組織に高発現するタンパク質翻訳後修飾酵素Hmtfを見出した。そこでHmtfのfloxマウスを作成し、骨構成細胞で発現する様々なCreマウスと交配し、骨代謝システムにおけるHmtfの機能を解析した。現在までに、Hmtfが骨膜に存在する骨格幹細胞（PSC: periosteal stem cell）の維持に必須の因子であることを見出している。また、骨代謝制御の中心機構であるRANKL/RANK/OPGの中で、未だfloxマウスが存在しなかったOPGに着目し、OPG-floxマウスを作成した。OPGは骨だけでなく腸管粘膜、胸腺でも重要な役割を持つため、骨に限らず免疫組織におけるOPGの供給源も探索した。シングルセル解析によるOPG発現細胞の探索と、コンディショナルノックアウトマウスを用いた機能解析により、OPGは骨では骨芽細胞、腸では腸管M細胞、胸腺では胸腺髄質上皮細胞が主な産生源であり、局所的に作用するパラクライン因子であることが明らかとなった（Tsukasaki et al., Cell Rep 2020）。さらに、骨吸収の実行役である破骨細胞の分化経路をシングルセルRNA-seqにより解析し、破骨細胞の運命決定機構を担う生物学的イベント及び遺伝子発現の変動を、これまでにない解像度で明らかにした（Tsukasaki et al., Nature Metab 2020）。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The University of British Columbia
• [国際共同研究] BSRC Alexander Fleming(ギリシャ)
  • 国名: ギリシャ
  • 外国機関名: BSRC Alexander Fleming
• [雑誌論文] Plasma cells promote osteoclastogenesis and periarticular bone loss in autoimmune arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Noriko、Win Stephanie、Yan Minglu、Huynh Nam Cong-Nhat、Sawa Shinichiro、Tsukasaki Masayuki、Terashima Asuka、Pluemsakunthai Warunee、Kollias George、Nakashima Tomoki、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 ページ: 1~8
  • DOI: 10.1172/jci143060
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 2 ページ: 1382～1390
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00318-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RANKL and osteoimmunology in periodontitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki Masayuki
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 39 ページ: 82～90
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01165-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] OPG Production Matters Where It Happened (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki Masayuki、Asano Tatsuo、Muro Ryunosuke、Huynh Nam Cong-Nhat、Komatsu Noriko、Okamoto Kazuo、Nakano Kenta、Okamura Tadashi、Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 ページ: 108124～108124
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 先端技術で切り拓く骨免疫・骨代謝学の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之
  • 学会等名: Implant Tissue engineering Dental Netwok-Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] 歯科医療従事者のための「骨免疫学」入門と最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之
  • 学会等名: 日本歯科保存学会2020年度秋季学術大会（第153回） 教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] 骨免疫学の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之
  • 学会等名: 第40回日本骨形態計測学会
  • 招待講演
• [学会発表] Periodontitis as an “osteoimmune” disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 塚崎雅之
  • 学会等名: The 68th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 招待講演
• [備考] シングルセル解析による破骨細胞運命決定機構の解明
  • URL: http://www.jsbmr.jp/1st_author/437_mtsukazaki.html
• [備考] OPG産生は、それが起こった場所で重要
  • URL: http://www.jsbmr.jp/1st_author/435_mtsukazaki.html