M1マクロファージに着目した口腔扁平上皮癌の新規予防法・病理診断法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K19157
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 重岡 学 神戸大学, 医学研究科, 助教 (20778716)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / 舌癌 / マクロファージ / CD163 / IL-10 / CCL20 / TLR4

研究実績の概要

前年度までに実施した研究により、口腔上皮異形成や上皮内癌ではM2マーカーCD163を発現するマクロファージの大部分は基底膜直下に浸潤し、上皮細胞の免疫抑制因子IL-10の分泌を促進することで悪性化に関与すること、浸潤性口腔癌ではマクロファージが上皮内にも多数集簇することを見出した。マクロファージの局在変化に焦点を当てた解析からは、口腔扁平上皮は発癌過程において上皮内に集簇したCD163陽性マクロファージとの相互作用により、M1マクロファージ関連ケモカインとされるCCL20の分泌が誘導されることを明らかにし、CCL20がマクロファージのCD163の発現を誘導し、いわゆる腫瘍随伴マクロファージへの分化を促進する可能性を見出した。以上の研究成果より、口腔の発癌段階におけるマクロファージはM1/M2理論のみでは答えの出せない多様な活性を示すものと考えられた。
上記の如く、CCL20が口腔癌の発生・進展にマクロファージを介して間接的に関与する可能性を示すことができた。そこで最終年度は、CCL20の癌細胞に対する直接的影響について検討した。近年、慢性炎症を背景とした癌進展に対するToll-like receptors (TLRs）の関与が注目されており、炎症性ケモカインであるCCL20とTLRsとの関連性は興味深いところである。人体癌組織を用いた免疫組織化学的解析では、TLR4を高発現する舌癌症例は顕著なCCL20発現とCD163陽性マクロファージ浸潤を伴うと同時に、進行した腫瘍のサイズと浸潤様式、リンパ節転移を示す症例が多かった。

研究成果

• [雑誌論文] S100A8/A9 induced by interaction with macrophages in esophageal squamous cell carcinoma promotes the migration and invasion of cancer cells via Akt and p38 MAPK pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa K, Tsukamoto S, Koma YI, Kitamura Y, Urakami S, Shimizu M, Fujikawa M, Kodama T, Nishio M, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 192(3) ページ: 536-552
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.12.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tongue cancer cell-derived CCL20 induced by interaction with macrophages promotes CD163 expression on macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka M, Koma YI, Nishio M, Akashi M, Yokozaki H
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 9(11) ページ: 667174
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.667174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of macrophage infiltrating compartment: A novel view on oral carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeoka M, Koma YI, Nishio M, Akashi M, Yokozaki H
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 88(5) ページ: 327-337
  • DOI: 10.1159/000515922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemokine (C-C Motif) ligand 1 derived from tumor-associated macrophages contributes to esophageal squamous cell carcinoma progression via CCR8-mediated Akt/Proline-Rich Akt substrate of 40 kDa/Mammalian target of rapamycin pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa M, Koma YI, Hosono M, Urakawa N, Tanigawa K, Shimizu M, Kodama T, Sakamoto H, Nishio M, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 191(4) ページ: 686-703
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2021.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 次代に呼応する口腔細胞診 (2021)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学
  • 学会等名: 第66回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Tongue cancer cell-derived CCL20 induced by interaction with macrophages promotes CD163 expression on macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 佐藤経雄, 塚本修一, 都 鍾智, 安積佑樹, 北村 優, 浦上 聡, 谷川航平, 清水将来, 市原有美, 児玉貴之, 西尾真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第80 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 舌癌の進展における癌細胞／マクロファージ相互作用の変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 佐藤経雄, 塚本修一, 児玉貴之, 北村 優, 浦上 聡, 谷川航平, 清水将来, 西尾真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会学術集会
• [学会発表] マクロファージに着目した口腔発癌における癌・間質相互作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 佐藤経雄, 塚本修一, 児玉貴之, 市原有美, 西尾真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会