口腔衛生が免疫チェックポイント阻害薬の奏功性に及ぼす影響

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K19332
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 中嶋 千惠 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (40812657)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ウェルシュ菌 / クローディン4 / CPE / YAP

研究実績の概要

クローディン（CLDN）-4の発現は、さまざまな癌の悪性腫瘍と関連している。CLDN4の発現を口腔扁平上皮癌（OSCC）で調べたところ、57例中22例（39％）が核内に免疫反応性を示した。核CLDN4陽性の症例は、陰性の症例よりも癌の進行との強い相関を示した。腫瘍内嫌気性細菌DNA検査により、ウェルシュ菌陽性症例の81％で核CLDN4の発現が明らかになった。ヒト口腔扁平上皮癌細胞株HSC3およびHSC4をウェルシュ菌エンテロトキシン（CPE）で処理すると、CLDN4核移行が誘導され、上皮間葉転換（EMT）、幹細胞性、細胞増殖および浸潤能が増強された。さらに、CPE処理により、YAP1のリン酸化が抑制され、YAP1核移行が促進され、サイクリンD1と結合組織成長因子などYAP1標的遺伝子の発現が増加した。さらに、YAP1、CLDN4、ZO-2の複合体がCPE処理によって形成され、LATS1によるYAP1のリン酸化をさらに抑制してYAP1を活性化することが明らかになった。したがって、OSCCでのYAPの活性化は、OSCCの悪性形質を促進する上で重要であると見なされた。このような知見は、口腔衛生による経口嫌気性細菌の制御がYAPの活性化を抑制し、ひいては腫瘍の進行を抑制する可能性があることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

口腔嫌気性菌の口腔扁平上皮癌の悪性形質促進作用の機序を明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

口腔内嫌気性菌を抑制する上で効果的な口腔衛生法を検討する。

次年度使用額が生じた理由

残額は次年度消耗品に使用する。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Clostridium perfringens enterotoxin induces claudin-4 to activate YAP in oral squamous cell carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Chie、Yamamoto Kazuhiko、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kirita Tadaaki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 309～321
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27424
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Malic Enzyme 1 Is Associated with Tumor Budding in Oral Squamous Cell Carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Chie、Kirita Tadaaki、Yamamoto Kazuhiko、Mori Shiori、Luo Yi、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Mori Takuya、Goto Kei、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 7149～7149
  • DOI: 10.3390/ijms21197149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Proton Pump Inhibitors on Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Takamitsu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Ohmori Hitoshi、Nishiguchi Yukiko、Hojo Yudai、Kawahara Isao、Nakashima Chie、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3877～3877
  • DOI: 10.3390/ijms21113877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of cancer-derived myocardial impairments using a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Yoshihiro、Nukaga Shota、Mori Takuya、Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Goto Kei、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Nakashima Chie、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 3712～3722
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Clostridium perfringens Enterotoxin on YAP Activation in Colonic Sessile Serrated Adenoma/Polyps with Dysplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3840～3840
  • DOI: 10.3390/ijms21113840
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Clostridium perfringens enterotoxin activates YAP in oral squamous cell carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Yamamoto K, Kishi S, Sasaki T, Ohmori H, Fujiwara-Tani R, Mori S, Fujii K, Nishiguchi Y, Kondoh M, Tadaaki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer