環境化学物質による「ストレス応答系のかく乱」を検出する新規リスク評価法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K19406
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 平野 哲史 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (70804590)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ネオニコチノイド / ストレス応答 / 環境化学物質

研究実績の概要

近年急増しているうつ病や不安障害等のストレス関連精神疾患の原因として，遺伝要因のみならず化学物質等の環境要因が指摘され，発症に関わるメカニズムとして「ストレス応答系のかく乱」が注目されている．本研究では，ネオニコチノイド系農薬曝露マウスおよび培養神経細胞をモデルとし，近代特有の環境要因である環境化学物質が引き起こす「ストレス応答系のかく乱」に関するメカニズムを解明すること，加えて「ストレス応答系のかく乱」を検出可能な新規バイオマーカーおよびリスク評価法を開発することを目的とした。
2020年度においては、ネオニコチノイド系農薬クロチアニジン（CLO）が次世代に及ぼす影響を神経行動学的に評価しそのメカニズムの解明に取り組んた。胎子期から離乳期にかけてCLOを曝露したマウス産子において、3週齢時には不安様行動の亢進、10週齢時には自発運動量の増加等がみられ、それぞれの時期の海馬における神経活動性の上昇や幼若神経細胞の減少等が観察された。加えて、海馬におけるトランスクリプトーム解析の結果から、3週齢時におけるカルシウムシグナリングの機能低下や10週齢時における神経およびグリアの分化促進が示唆された。また、高齢（90週齢）および若齢（12週齢）マウスにCLOを急性投与し行動学的影響を比較した結果、高齢マウスにおいては若齢マウスに影響がみられない投与容量であっても自発運動量の減少等がみられ、血中および脳中のCLOおよび代謝物濃度が高いことが明らかとなり、CLOが及ぼす行動学的影響に加齢による感受性差が存在することを初めて明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2020年度に計画していた通り、環境化学物質が引き起こす「ストレス応答系のかく乱」に関するメカニズムをさらに明らかにしたと同時に、次世代曝露マウスモデルにおけるトランスクリプトーム解析を達成することができ、細胞モデルの結果と統合することで新規バイオマーカー候補となる因子群をいくつか抽出することができた。また、マウスモデルを用いた実験から、ネオニコチノイド系農薬が及ぼす神経行動学的影響については加齢による感受性差が存在するという新たな知見を得ている。

今後の研究の推進方策

2021年度以降は、ヒト不死化神経細胞モデルを中心にさらに詳細な分子メカニズムの解明を目指すと同時に、トランスクリプトーム以外のレベルのオミクス解析を追加する。また、バイオマーカー候補となる因子の機能解析を行うことで、新規リスク評価法への応用に取り組む。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍における研究中断により計画を変更したため

研究成果

• [雑誌論文] Influence of acute exposure to a low dose of systemic insecticide fipronil on locomotor activity and emotional behavior in adult male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: MAEDA Mizuki、YOKOYAMA Toshifumi、KITAUCHI Sayaka、HIRANO Tetsushi、MANTANI Youhei、TABUCHI Yoshiaki、HOSHI Nobuhiko
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 83 ページ: 344～348
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic low-dose exposure to imidacloprid potentiates high fat diet-mediated liver steatosis in C57BL/6J male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: NIMAKO Collins、IKENAKA Yoshinori、OKAMATSU-OGURA Yuko、BARIUAN Jussiaea V.、KOBAYASHI Atsushi、YAMAZAKI Ryo、TAIRA Kumiko、HOSHI Nobuhiko、HIRANO Tetsushi、NAKAYAMA Shouta M. M.、ISHIZUKA Mayumi
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 83 ページ: 487～500
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fetal and lactational exposure to the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) dose of the neonicotinoid pesticide clothianidin inhibits neurogenesis and induces different behavioral abnormalities at the developmental stages in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: MAEDA Mizuki、KITAUCHI Sayaka、HIRANO Tetsushi、IKENAKA Yoshinori、NISHI Misaki、SHODA Asuka、MURATA Midori、MANTANI Youhei、TABUCHI Yoshiaki、YOKOYAMA Toshifumi、HOSHI Nobuhiko
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 83 ページ: 542～548
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of <i>in utero</i> and lactational exposure to the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) dose of the neonicotinoid clothianidin on the reproductive organs of female mice (2021)
  • 著者名/発表者名: KITAUCHI Sayaka、MAEDA Mizuki、HIRANO Tetsushi、IKENAKA Yoshinori、NISHI Misaki、SHODA Asuka、MURATA Midori、MANTANI Youhei、YOKOYAMA Toshifumi、TABUCHI Yoshiaki、HOSHI Nobuhiko
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 83 ページ: 746～753
  • DOI: 10.1292/jvms.21-0014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging-related changes in the sensitivity of behavioral effects of the neonicotinoid pesticide clothianidin in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Tetsushi、Miyata Yuka、Kubo Shizuka、Ohno Shuji、Onaru Kanoko、Maeda Mizuki、Kitauchi Sayaka、Nishi Misaki、Tabuchi Yoshiaki、Ikenaka Yoshinori、Ichise Takahiro、Nakayama Shouta M.M.、Ishizuka Mayumi、Arizono Koji、Takahashi Keisuke、Kato Keisuke、Mantani Youhei、Yokoyama Toshifumi、Hoshi Nobuhiko
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 342 ページ: 95～103
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2021.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioinformatics analysis of the microRNA-mRNA network in sebaceous gland carcinoma of the eyelid (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano Tetsushi、Yunoki Tatsuya、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Hayashi Atsushi
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 23 ページ: 1～1
  • DOI: 10.3892/mmr.2020.11682
  • 査読あり
• [学会発表] Neurobehavioral and neurofunctional effects of a neonicotinoid pesticide clothianidin on mammalian nervous system (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsushi Hirano, Nobuhiko Hoshi, Yoshinori Ikenaka, Yoshiaki Tabuchi
  • 学会等名: 4th International Chemical Hazard Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Fetal and lactational exposure to the no observed adverse effect level (NOAEL) dose of the neonicotinoid pesticide clothianidin inhibits neurogenesis and induces different behavioral abnormalities at the developmental stages in the next generation of male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuki MAEDA , Sayaka KITA UCHI , Tetsushi HIRANO , Yoshinori IKENAKA, Misaki NISHI , Asuka SHODA , Midori MURATA , Youhei MANTANI , Yoshiaki TABUCHI , Toshifumi YOKOYAMA, Nobuhiko HOSHI
  • 学会等名: 4th International Chemical Hazard Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Transgenerational inheritance effects and the adverse outcome pathway (AOP) of the exposure to the no observed adverse effect level (NOAEL) dose of the neonicotinoid clothianidin in the reproductive organs of female mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sayak a KITAUCHI , Mizuki MAEDA , Tetsushi HIRANO , Yoshinori IKENAKA , Misaki NISHI , Asuka SHODA , Midori MURATA , Youhei MANTANI , Toshifumi YOKOYAMA, Yoshiaki TABUCHI, Nobuhiko HOSHI
  • 学会等名: 4th International Chemical Hazard Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 無毒性量ネオニコチノイド系農薬が次世代のマウス雌性生殖機能に及ぼす影響． (2020)
  • 著者名/発表者名: 北内佐也可，前田瑞稀，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，星 信彦．
  • 学会等名: 第60回日本先天異常学会学術集会
• [学会発表] 無毒性量の浸透性農薬のマウス胎子・授乳期曝露による神経行動学的影響． (2020)
  • 著者名/発表者名: 前田瑞稀，北内佐也加，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，星 信彦．
  • 学会等名: 第60回日本先天異常学会学術集会
• [学会発表] 極微量ネオニコチノイド系農薬がマウスの継世代雌性生殖器に及ぼす影響． (2020)
  • 著者名/発表者名: 北内佐也可，前田瑞稀，西美咲，正田明日香，村田碧，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，星 信彦．
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [備考] 富山大学 生命科学先端研究支援ユニット ゲノム機能解析研究室
  • URL: http://www.lsrc.u-toyama.ac.jp/mgrc/html/laboratory.html
• [備考] researchmap-平野哲史
  • URL: https://researchmap.jp/thirano0128/