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2021 年度 実施状況報告書

環境化学物質による「ストレス応答系のかく乱」を検出する新規リスク評価法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K19406
研究機関富山大学

研究代表者

平野 哲史  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (70804590)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワードネオニコチノイド / 神経毒性 / 環境化学物質 / ストレス応答 / バイオマーカー / 農薬
研究実績の概要

近年急増しているうつ病や不安障害等のストレス関連精神疾患の原因として,遺伝要因のみならず化学物質等の環境要因が指摘され,発症に関わるメカニズムとして「ストレス応答系のかく乱」が注目されている.本研究では,農薬曝露マウスおよび培養神経細胞をモデルとし,近代特有の環境要因である環境化学物質が引き起こす「ストレス応答系のかく乱」に関するメカニズムを解明すること,加えて「ストレス応答系のかく乱」を検出可能な新規バイオマーカーおよびリスク評価法を開発することを目的とした。
2021年度においては、二光子顕微鏡によるin vivoイメージングを活用することでネオニコチノイド系農薬が引き起こす高次脳機能のかく乱メカニズムの一端を明らかにした。無毒性量(NOAEL)以下のクロチアニジンを2週間曝露したマウスにおいては、大脳皮質における神経活動の活性化が認められ、トランスクリプトーム解析の結果から、神経炎症やシナプス伝達に関する遺伝子発現の変動がみられた。一方、無毒性量以下のアセタミプリドを単回曝露したマウスにおいては不安様行動の亢進と同時に、大脳皮質における発火頻度の増加等がみられた。また、培養神経細胞モデルを用いた実験により、ピレスロイド系農薬デルタメトリンが引き起こす神経細胞死において、マイトファジーの活性化およびプロテアソーム活性低下によるタンパク質分解系の不均衡状態を介した毒性メカニズムを初めて明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究により、環境化学物質が引き起こす「ストレス応答系のかく乱」に関する影響メカニズムおいて、特定の脳領域における神経活動性の変化を新たに明らかにすることができた。また、培養細胞モデルにおいて明らかにした毒性メカニズムの一部を新たなエンドポイントとして活用することで新規リスク評価法に応用できる可能性が示された。

今後の研究の推進方策

2022年度以降は、マウスおよび培養神経細胞モデルから得られたオミクスデータを統合し、バイオマーカーとなる因子の機能解析を行う。また、対象とする化学物質を拡大し、神経毒性に関するエンドポイントを指標とした新規リスク評価法の実証に取り組む。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍における研究中断により計画を変更したため、一部のオミクス解析を次年度以降に行う。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Elucidation of the neurological effects of clothianidin exposure at the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) using two-photon microscopy in vivo imaging2022

    • 著者名/発表者名
      NISHI Misaki、SUGIO Shouta、HIRANO Tetsushi、KATO Daisuke、WAKE Hiroaki、SHODA Asuka、MURATA Midori、IKENAKA Yoshinori、TABUCHI Yoshiaki、MANTANI Youhei、YOKOYAMA Toshifumi、HOSHI Nobuhiko
    • 雑誌名

      Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 84 ページ: 585-592

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ca2+ imaging with two-photon microscopy to detect the disruption of brain function in mice administered neonicotinoid insecticides2022

    • 著者名/発表者名
      Hirai Anri、Sugio Shouta、Nimako Collins、Nakayama Shouta M. M.、Kato Keisuke、Takahashi Keisuke、Arizono Koji、Hirano Tetsushi、Hoshi Nobuhiko、Fujioka Kazutoshi、Taira Kumiko、Ishizuka Mayumi、Wake Hiroaki、Ikenaka Yoshinori
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 ページ: 5114

    • DOI

      10.1038/s41598-022-09038-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The effects of fipronil on emotional and cognitive behaviors in mammals2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Tomohiro、Hirai Anri、Khidkhan Kraisiri、Nimako Collins、Ichise Takahiro、Takeda Kazuki、Mizukawa Hazuki、Nakayama Shouta M.M.、Nomiyama Kei、Hoshi Nobuhiko、Maeda Mizuki、Hirano Tetsushi、Sasaoka Kazuyoshi、Sasaki Noboru、Takiguchi Mitsuyoshi、Ishizuka Mayumi、Ikenaka Yoshinori
    • 雑誌名

      Pesticide Biochemistry and Physiology

      巻: 175 ページ: 104847~104847

    • DOI

      10.1016/j.pestbp.2021.104847

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neurotoxicity of a pyrethroid pesticide deltamethrin is associated with the imbalance in proteolytic systems caused by mitophagy activation and proteasome inhibition2021

    • 著者名/発表者名
      Hirano Tetsushi、Suzuki Nihei、Ikenaka Yoshinori、Hoshi Nobuhiko、Tabuchi Yoshiaki
    • 雑誌名

      Toxicology and Applied Pharmacology

      巻: 430 ページ: 115723~115723

    • DOI

      10.1016/j.taap.2021.115723

    • 査読あり
  • [学会発表] Neurotoxic mechanisms of a pyrethroid pesticide deltamethrin induced by imbalance of proteolytic system2022

    • 著者名/発表者名
      Hirano T, Hoshi N, Ikenaka Y, Tabuchi Y
    • 学会等名
      5th International Chemical Hazard Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによるマウスの脳機能攪乱~二光子顕微鏡を用いた検出法の開発~2021

    • 著者名/発表者名
      平井杏梨,杉尾翔太,Collins Nimako,中山翔太,加藤恵介,高橋圭介,有薗幸司,平野哲史,星 信彦,石塚真由美,和氣弘明,池中良徳
    • 学会等名
      第29回環境化学討論会
  • [学会発表] タンパク質分解系を指標としたピレスロイド系農薬デルタメトリンによる神経毒性メカニズムの解析2021

    • 著者名/発表者名
      平野哲史,鈴木二平,池中良徳,星 信彦,田渕圭章
    • 学会等名
      第48回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] 二光子顕微鏡を用いたニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる脳機能障害の検出2021

    • 著者名/発表者名
      平井杏梨,杉尾翔太,Collins Nimako,中山翔太,加藤恵介,高橋圭介,有薗幸司,平野哲史,星 信彦,藤岡一俊,平久美子,石塚真由美,和氣弘明,池中良徳
    • 学会等名
      第48回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンのマウス母乳中移行量に関する定量的評価2021

    • 著者名/発表者名
      正田明日香,村田 碧,西 美咲,平野哲史,万谷洋平,横山俊史,池中良徳,星 信彦
    • 学会等名
      第61回日本先天異常学会学術集会
  • [学会発表] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンが次世代マウスの免疫系および腸内細菌叢に及ぼす影響2021

    • 著者名/発表者名
      村田 碧,西 美咲,正田明日香,池中良徳,佐伯圭一,松尾栄子,平野哲史,万谷洋平,横山俊史,星 信彦
    • 学会等名
      第61回日本先天異常学会学術集会
  • [学会発表] 神経回路形成期におけるステージ別ネオニコチノイド系農薬曝露と発達神経毒性評価2021

    • 著者名/発表者名
      正田明日香,村田 碧,西 美咲,万谷洋平,横山俊史,池中良徳,平野哲史,星 信彦
    • 学会等名
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [学会発表] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンの胎子・授乳期曝露が次世代マウスの免疫系および腸内細菌叢に及ぼす影響2021

    • 著者名/発表者名
      村田 碧,西 美咲,正田明日香,佐伯圭一,松尾栄子,万谷洋平,横山俊史,平野哲史,池中良徳,星 信彦
    • 学会等名
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [学会発表] Imbalance in proteolytic systems caused by mitophagy activation and proteasome inhibition underlies neurotoxicity of pyrethroid pesticide deltamethrin2021

    • 著者名/発表者名
      Hirano T, Ikenaka Y, Hoshi N, Tabuchi Y
    • 学会等名
      フォーラム2021:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] ンパク質分解系の不均衡状態を介したピレスロイド系農薬による神経毒性の発現機序2021

    • 著者名/発表者名
      平野哲史,池中良徳,星 信彦,田渕圭章
    • 学会等名
      環境ホルモン学会第23回研究発表会
  • [学会発表] 低用量クロチアニジンの神経回路形成期におけるステージ別曝露と発達神経毒性評価2021

    • 著者名/発表者名
      正田明日香,村田 碧,西 美咲,平野哲史,万谷洋平,横山俊史,池中良徳,星 信彦
    • 学会等名
      環境ホルモン学会第23回研究発表会
  • [学会発表] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンの胎子・授乳期曝露による次世代マウスの免疫系および腸内細菌叢の変化2021

    • 著者名/発表者名
      村田 碧,西 美咲,正田明日香,池中良徳,佐伯圭一,松尾栄子,平野哲史,万谷洋平,横山俊史,星 信彦
    • 学会等名
      環境ホルモン学会第23回研究発表会
  • [備考] researchmap-平野哲史

    • URL

      https://researchmap.jp/thirano0128/published_papers/36763931

  • [備考] 富山大学 生命科学先端研究支援ユニット ゲノム機能解析研究室

    • URL

      http://www.lsrc.u-toyama.ac.jp/mgrc/html/laboratory.html

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公開日: 2022-12-28  

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