環境化学物質による「ストレス応答系のかく乱」を検出する新規リスク評価法の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K19406
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 平野 哲史 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (70804590)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ストレス応答 / 農薬 / 雌雄差 / バイオマーカー

研究実績の概要

近年急増しているうつ病や不安障害等のストレス関連精神疾患の原因として，遺伝要因のみならず化学物質等の環境要因が指摘され，発症に関わるメカニズムとして「ストレス応答系のかく乱」が注目されている．本研究では，農薬曝露マウスおよび培養神経細胞をモデルとし，近代特有の環境要因である環境化学物質が引き起こす「ストレス応答系のかく乱」に関するメカニズムを解明すること，加えて「ストレス応答系のかく乱」を検出可能な新規バイオマーカーおよびリスク評価法を開発することを目的とした。
2022年度においては、ネオニコチノイド系農薬が引き起こす神経行動学的影響における雌雄差とそのメカニズムの一端を明らかにすることができた。無毒性量（NOAEL）レベルのネオニコチノイド系農薬クロチアニジン(CLO; 5 or 50 mg/kg)を雌雄マウスにそれぞれ単回投与し行動解析を行った結果、自発運動量の減少、不安様行動の亢進等の影響は雄マウスでより大きくなることに加え、雄マウス特異的な空間学習記憶の低下が認められた。さらに視床室傍核や海馬歯状回における神経活動性も雄では顕著な増加がみられることが彰になった。さらに培養細胞モデルを用いた研究から、神経毒性に関するAdverse Outcome Pathway（AOP）における共通 Key Eventを指標とした解析結果をもとに、これまでに複合影響が報告されていないピレスロイド系およびフェニルピラゾール系農薬の複合曝露が相乗的な神経毒性を引き起こすことを初めて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative elucidation of the transfer of the neonicotinoid pesticide clothianidin to the breast milk in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Shoda Asuka、Nishi Misaki、Murata Midori、Mantani Youhei、Yokoyama Toshifumi、Hirano Tetsushi、Ikenaka Yoshinori、Hoshi Nobuhiko
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 373 ページ: 33～40
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2022.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next-generation effects of fetal and lactational exposure to the neonicotinoid pesticide clothianidin on the immune system and gut microbiota (2023)
  • 著者名/発表者名: MURATA Midori、SHODA Asuka、KIMURA Mako、HARA Yukako、YONOICHI Sakura、ISHIDA Yuya、MANTANI Youhei、YOKOYAMA Toshifumi、MATSUO Eiko、HIRANO Tetsushi、HOSHI Nobuhiko
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Medical Science 巻: 85 ページ: 434～442
  • DOI: 10.1292/jvms.23-0038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex-specific behavioral effects of acute exposure to the neonicotinoid clothianidin in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kubo Shizuka、Hirano Tetsushi、Miyata Yuka、Ohno Shuji、Onaru Kanoko、Ikenaka Yoshinori、Nakayama Shouta M.M.、Ishizuka Mayumi、Mantani Youhei、Yokoyama Toshifumi、Hoshi Nobuhiko
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 456 ページ: 116283～116283
  • DOI: 10.1016/j.taap.2022.116283
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanism of neurotoxicity of a pyrethroid pesticide deltamethrin via dysfunction in proteolytic systems. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Ikenaka Y, Hoshi N, Tabuchi Y.
  • 学会等名: 61th SOT annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 神経毒性のAOPにおける共通Key Eventを指標とした農薬類の複合影響評価． (2022)
  • 著者名/発表者名: 平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章．
  • 学会等名: 環境化学物質 3 学会合同大会（第 30 回環境化学討論会，第 26 回日本環境毒性学会研究発表会，第 24 回環境ホルモン学会研究発表会）
• [学会発表] 神経毒性に関するAdverse Outcome Pathway (AOP) に基づいた農薬類の複合影響評価． (2022)
  • 著者名/発表者名: 平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕 圭章．
  • 学会等名: 第49回日本毒性学会
• [学会発表] 環境ストレス負荷下におけるネオニコチノイド系農薬曝露が腸内細菌叢に及ぼす影響． (2022)
  • 著者名/発表者名: 世ノ一さくら，石田祐也，原 悠佳子，木村真子，正田明日香，村田 碧，万谷洋平，横山俊史，平野哲史，池中良徳，星 信彦．
  • 学会等名: 第165回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 胎子授乳期ネオニコチノイド系農薬曝露が海馬記憶と運動学習に及ぼす次世代影響． (2022)
  • 著者名/発表者名: 原 悠佳子，世ノ一さくら，石田祐也，正田明日香，村田 碧，木村真子，万谷洋平，横山俊史，平野哲史，池中良徳，星 信彦．
  • 学会等名: 第165回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] ジアミド系農薬がマウスの行動および神経活動に及ぼす影響について． (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村真子，正田明日香，村田 碧，原 悠佳子，世ノ一さくら，石田祐也，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，池中良徳，星 信彦．
  • 学会等名: 第98 回日本解剖学会近畿支部学術集会．
• [学会発表] ジアミド系農薬がマウスの行動および神経活動に及ぼす影響評価． (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村真子，正田明日香，村田 碧，原 悠佳子，世ノ一さくら，石田祐也，平野哲史，万谷洋平，横山俊史，池中良徳，星 信彦．
  • 学会等名: 第150回関西実験動物研究会研究発表会．
• [学会発表] ネオニコチノイド系農薬が哺乳類に及ぼす神経行動学的影響評価とメカニズム解析． (2022)
  • 著者名/発表者名: 平野哲史．
  • 学会等名: 金沢大学 環日本海域環境研究センター主催講演会「環境汚染物質に関する近年の課題と研究」
  • 招待講演
• [備考] researchmap-平野哲史
  • URL: https://researchmap.jp/thirano0128/published_papers/36763931
• [備考] 富山大学 生命科学先端研究支援ユニット ゲノム機能解析研究室
  • URL: http://www.lsrc.u-toyama.ac.jp/mgrc/html/laboratory.html