| 研究課題/領域番号 |
19K19483
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
則竹 香菜子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (40758067)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | Δ9-THC / エタノール / 心筋細胞 / 小胞体ストレス |
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| 研究実績の概要 |
嗜好用としての大麻使用の合法化など、世界的に大麻の規制は緩和される傾向にある。一方で、日本では大麻取締法により厳格な規制が行われているが、ここ数年とくに若年層の大麻事犯の検挙者数は増加している。近年、流通している大麻に含まれる精神活性成分Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)の含有量が増加していることが確認されており、以前と比較してその作用が強力になっていることから、乱用による重篤な健康被害の発生が懸念される。大麻の使用は、不整脈，虚血性発作，心筋梗塞などの心血管系への悪影響を及ぼすが報告されていることから、本研究ではΔ9-THCの心筋細胞への直接的な影響を検討した。また、大麻はアルコール飲酒時に使用されることが多いことから、Δ9-THCとアルコール成分エタノールの併用による影響についても検討した。
Δ9-THCを投与したマウス心房筋由来細胞株HL-1細胞では、Δ9-THC濃度依存的な細胞生存率の低下、細胞質内の多数の空胞形成を認めた。また、Δ9-THCによる細胞毒性機序を検討するため、DNAマイクロアレイにより発現変動遺伝子を網羅的に調べた結果、Bip、CHOP、ATF4、ATF6などの小胞体（ER）ストレスに関与する遺伝子の発現が増加し、心筋機能の関連遺伝子が減少していた。イムノブロット分析では、カスパーゼ3の活性化も認められ、Δ9-THCを投与した心筋細胞ではERストレスを介したアポトーシスが誘導されていることが示唆された。これらのΔ9-THCの影響に対しエタノールによる明らかな相乗効果は見られなかった。さらに、Δ9-THCによる空胞形成はエンドサイトーシスの一種であるマクロピノサイトーシスの亢進によるものであり、Δ9-THCはマクロピノサイトーシスの活性化因子で、細胞内の栄養状態を感知するAMPKを活性化することが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Δ9-THCによる細胞毒性機序や細胞内空胞形成のメカニズムの解明が進み、その研究成果を英文誌に発表することができたが、所属異動後まだ環境に慣れていないことから進行は遅れ気味である。
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| 今後の研究の推進方策 |
Δ9-THCによる細胞内空胞形成がマクロピノサイトーシスの亢進によるもので、細胞内エネルギーセンサーであるAMPKが活性化されいてることが示されたことから、Δ9-THCによる細胞毒性に対するAMPKの役割について検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
所属異動後、実験の進捗が遅れている分、引き続き次年度に予定している実験をおこなう。また、社会情勢により今年度参加できなかった国際学会にも参加する予定である。
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