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本研究はPaneth細胞αディフェンシンの分泌異常を介した2型糖尿病の発症メカニズムを解明することを目的としている。
第一段階(2019年度)として、Paneth細胞の異常がαディフェンシンの分泌障害をもたらし、腸内細菌叢の破綻を介して糖尿病を発症することを検証するため、2型糖尿病発症モデルマウスであるdb/dbマウスを用いて体重、血糖値、Paneth細胞数、Paneth細胞αディフェンシン分泌量、腸内細菌叢の解析を行なった。その結果、対照群と比較してdb/dbマウスの体重および血糖値が上昇し、それに伴ってPaneth細胞からのαディフェンシン分泌量は減少した。また、db/dbマウスの血糖値が上昇しαディフェンシン分泌量が低下した時点で、回腸におけるPaneth細胞数は減少していた。さらに、db/dbマウスの腸内細菌叢は、αディフェンシン分泌量が低下した時点において対照群とは有意に異なるβ多様性を示した。以上より、db/dbマウスにおける糖尿病の発症には、Paneth細胞数の減少によるαディフェンシン分泌量の低下と、それらを介した腸内細菌叢の破綻が関与することを明らかにした。
第二段階(2020・2021年度)として、db/dbマウスにおいてαディフェンシン分泌量の減少を引き起こす要因が過食による影響であるかを明らかにするため、db/dbマウスに摂食制限の介入試験を行った。その結果、摂食制限したdb/dbマウスのαディフェンシン分泌量は低下せず、実験開始時の値を維持した。以上より、過食がαディフェンシン分泌量の減少を引き起こす可能性が示唆された。
上記2つの段階の結果から、過食によるPaneth細胞αディフェンシンの分泌量低下に伴う腸内細菌叢のdysbiosisを介した2型糖尿病発症メカニズムの可能性が示唆された。
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