研究課題
本研究で着目した線維芽細胞増殖因子 (FGF) 21は、肝臓や脂肪組織に発現し、肝臓における脂肪酸酸化や糖代謝の亢進、中性脂肪の蓄積抑制など、肥満症や糖・脂質代謝異常を改善するエネルギー代謝調節因子として知られている。我々は最近、急性心筋梗塞患者の超急性期に、血中FGF21濃度が遊離脂肪酸 (FFA)濃度と同様に著明に上昇することを見出した。この心負荷によるFGF21上昇のメカニズムを明らかにするため、心臓を構成する心筋細胞に着目し、急性ストレス時に心臓交感神経終末から大量放出されるカテコラミン、それに伴う脂肪融解により放出される脂肪酸刺激を行った。その結果、培養心筋細胞に飽和脂肪酸であるパルミチン酸・ステアリン酸を刺激することでFGF21の発現増加を認めた。さらに、このFGF21の発現上昇には、エネルギー代謝調節因子であるAMP-activated protein kinase (AMPK)の活性化や、長寿遺伝子として知られる細胞内栄養センサーSirtuin1の発現上昇が関与することを見出した [Sunaga H et al. Sci Rep. 2019]。さらに、我々は心不全および急性心筋梗塞患者で血中のケトン体濃度が大幅に上昇し、この上昇はFGF21と強く相関すること、そして、冠血行再建術直後の経時的変化においてもFGF21とケトン体の濃度が強く相関することを見出した。我々は、心筋細胞でケトン体がFGF21や脂肪酸代謝因子PPARαの発現を増加させることを見出している。現在、CRISPR-Cas9システムで作成したFGF21欠損マウスおよびタモキシフェン誘導性の心筋細胞特異的FGF21欠損マウスでの心筋梗塞・心不全病態モデルマウスを用い、心臓におけるFGF21の役割について検討を行っている。
2: おおむね順調に進展している
心筋梗塞・心不全病態モデルマウスにおける心臓の脂肪酸組成およびFGF21発現変化と、病態に関わる因子との関連性について、着実に研究成果が出ている。
今後も、心臓における脂肪酸組成およびFGF21発現変化と心筋梗塞・心不全病態との関連性について、CRISPR-Cas9システムで作成したFGF21全身欠損マウス、およびタモキシフェン誘導性の心筋細胞特異的FGF21欠損マウス (Mhc6-MerCreMer/FGF21 fl/flマウス)での病態モデルや培養心筋細胞を用いた基礎的な検討を行っていく。具体的には、マウスの病理学的変化、左室収縮能、左室拡張能などの機能的変化、核医学トレーサーを用いた心臓エネルギー代謝測定、病態に関与する遺伝子発現などをRNAシークエンスなどで網羅的に解析する。加えて、上記のマウスから心筋細胞、線維芽細胞を初代培養し、FGF21の過剰発現やノックダウン、脂肪酸刺激を行い、脂肪酸・糖代謝および病態関連因子の変化を検討する。また、ケトン体がエネルギー代謝やミトコンドリア機能に関与するFGF21, AMPK, PPARαの発現を誘導することで心疾患に対し保護的に作用するとの仮説を立て、この仮説を検討していく。さらに、臨床研究として、急性心筋梗塞および心不全患者の血液サンプルを用いて、脂肪酸分画の測定やFGF21血中濃度と病態との関わりについて、詳細に検討していく予定である。
すべて 2019 その他
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 4件) 備考 (2件)
Hemodialysis International
巻: 24 ページ: 89～98
10.1111/hdi.12794
Scientific Reports
巻: 9 ページ: 11841
10.1038/s41598-019-48356-1
http://heart.health.gunma-u.ac.jp
https://gunma-u-med2.jp
