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生活習慣病は、身体の過剰な脂質蓄積と各種ストレス応答を介した非感染性の炎症が持続し、重篤な病態へと進行していくため、代謝・ストレス応答・免疫機能の制御が鍵となる。
本研究は、食事によって活性が著明に変動する脂質合成制御転写因子Sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs)と、ストレス応答との詳細な関与を明らかにし、脂質代謝以外の干渉作用に着目し、生活習慣病に対する役割を明らかにすることを目的とする。
今年度は、昨年度までにRNA-Seqを用いて得られた結果をもとに絞り込んだ、新規SREBPｓの標的と思われる免疫系の因子に対して、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルマウスにおける肝臓での発現動態を確認した。その結果、NASHモデルマウスの肝臓において発現が上昇し、発現細胞の周囲から線維化が進展していることが明らかとなった。一方、単純性脂肪肝を示す別モデルの肝臓では発現はコントロールと比較して変化が見られなかった。その因子はNASHおよび肝線維化における機能が明らかでないため、培養ヒト肝細胞株LX-2を用いた解析を進めた。その結果、TGF-βや小胞体ストレス下において発現上昇が認められ、それは、SREBPsのノックダウンで抑制された。さらにその因子の処置により肝線維化関連遺伝子COL4A1の発現が誘導されるなどといった結果が得られた。以上の結果より、SREBPｓに誘導される免疫系の因子は、星細胞を直接あるいは間接的に活性化し、NASHにおける肝線維化に重要な役割を果たしていることが示唆された。
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