2019 年度研究成果報告書

炎症性副作用を軽減したプロドラッグ型siRNAの開発

研究課題

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研究課題/領域番号	19K21234
補助金の研究課題番号	18H06116 (2018)
研究種目	研究活動スタート支援
配分区分	基金 (2019) 補助金 (2018)
審査区分	0801:薬学およびその関連分野
研究機関	大阪薬科大学
研究代表者	越智洋輔大阪薬科大学, 薬学部, 研究員 (30826102)
研究期間 (年度)	2018-08-24 – 2020-03-31
キーワード	核酸医薬 / ジスルフィド / RNA干渉
研究成果の概要	本代表者らは、RNA干渉法を利用する核酸医薬の開発を目指したプロドラッグ型RNA分子、2'-O-メチルジチオメチル (MDTM)-siRNAの研究を行ってきた。MDTM-siRNAは、血清中での優れた安定性と天然型siRNAと同等のノックダウン活性が確認されていた。今回、2'-O-トリメトキシベンジルチオメチル基を有する4種塩基を合成し、オリゴ核酸合成後修飾法によりMDTM-RNA の合成に成功した。また、疾患への応用に向けて既存の修飾オリゴ核酸、2’-O-メチル修飾siRNAを細胞に用いたノックダウン実験において、MDTM修飾の導入箇所の選定の足がかりとなる結果を得た。
自由記述の分野	核酸医薬
研究成果の学術的意義や社会的意義	難治性疾患に対して種々の核酸医薬品が近年開発されてきている。その薬剤の本体である核酸分子は生体内において不安定で、炎症性副作用を生じ得る。これらの欠点を克服するために様々な化学修飾によって安定性と副作用の改善が可能になる一方、細胞内での効果を弱める新たな欠点が生じた。この薬剤の新たな欠点を補うために細胞内外の環境に柔軟に応答して効果を発揮する新規化学修飾核酸を創製した。今回、本化学修飾核酸の効率的な合成方法を確立した。さらに標的疾患に対して従来の化学修飾を施した核酸配列を使用して効果を弱める修飾位置を特定し、今後、我々の新規化学修飾核酸へ置換することで効果を改善する足がかりを得た。