インスリン抵抗性を基盤とする心血管病における受容体結合因子の病態生理学的意義

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K21318
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大城 光二 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (60828713)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 高血圧 / アンジオテンシン受容体 / 尿細管 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

1型アンジオテンシンII（Ang II）受容体(AT1受容体)の過剰活性化は、高血圧・脂質異常症・糖尿病の発症・進展に関わる。ATRAP(AT1 receptor-associated protein)はAT1受容体の過剰活性化を抑制する内在性分子である。本研究では、「組織局所でのATRAPの発現あるいは活性が、高血圧・脂質異常症・糖尿病の発症・進展に関与し、ATRAPの発現制御により高血圧・脂質異常症・糖尿病を制御できる」との仮説を検証するために遂行された。
Cre-LoxPシステムにより、近位尿細管特異的ATRAP欠損マウスを作製した。作成した近位尿細管特異的ATRAP欠損マウスでは、野生型マウスと比較して、近位尿細管におけるATRAP mRNA発現量は約80％減少を認めた。一方、遠位尿細管におけるATRAP発現量は、近位尿細管特異的ATRAP欠損マウスと野生型マウスで同等であった。次に近位尿細管特異的ATRAP欠損マウスおよび対照野生型マウスに、慢性アンジオテンシンII（Ang II）刺激を行い、血圧および心腎障害に与える影響を検討した。近位尿細管特異的ATRAP欠損マウスでは、Ang II慢性持続投与による血圧上昇は野生型マウスと同等であった。さらに、Ang II刺激による心肥大反応は、近位尿細管特異的ATRAP欠損マウスと野生型マウスで同等であった。一方、近位尿細管特異的ATRAP欠損マウス、野生型マウスともにAng II刺激により明らかな腎障害は認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Rikkunshito treatment on renal fibrosis/inflammation and body weight reduction in a unilateral ureteral obstruction model in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi、Yamaji Takahiro、Ohki Kohji、et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 1782
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58214-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deficiency attenuates sirtuin1 expression in an immortalised human renal proximal tubule cell line (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaji Takahiro、Yamashita Akio、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Fujikawa Yumiko、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 16550
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52566-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved home BP profile with dapagliflozin is associated with amelioration of albuminuria in Japanese patients with diabetic nephropathy: the Yokohama add-on inhibitory efficacy of dapagliflozin on albuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes study (Y-AIDA study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Ohki Kohji、et al
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 18 ページ: 110
  • DOI: 10.1186/s12933-019-0912-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of rikkunshito on renal fibrosis and inflammation in angiotensin II-infused mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 6201
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42657-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin‐Dependent Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Koguchi Tomoyuki、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Matsuda Miyuki、Haku Sona、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Fujikawa Tetsuya、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: e012395
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.012395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腎近位尿細管AT1受容体結合因子がアンジオテンシン依存性高血圧に及ぼす影響(Effects of AT1 Receptor-Associated Protein in Renal Proximal Tubules on Angiotensin II-Mediated Hypertension) (2019)
  • 著者名/発表者名: 金口 翔, 涌井 広道, 小豆島 健護, 春原 浩太郎, 高口 知之, 大城 光二, 畝田 一司, 白 善雅, 山地 孝拡, 山田 貴之, 小林 竜, 石上 友章, 山下 暁朗, 藤川 哲也, 田村 功一
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 横浜市立大学附属病院腎臓・高血圧内科における入院患者データベース構築の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 金岡 知彦, 大上 尚仁, 平塚 梨奈, 春原 須美玲, 角田 剛一朗, 花岡 正哲, 金口 翔, 大城 光二, 畝田 一司, 小林 竜, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第8回臨床高血圧フォーラム
• [学会発表] 漢方薬「六君子湯」による腎保護効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 大城 光二, 春原 浩太郎, 小林 竜, 金口 翔, 山地 孝拡, 浦手 進吾, 田村 功一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 迅速ACTH負荷試験により診断に至った原発性アルドステロン症の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹之内 陽子, 大城 光二, 大上 尚仁, 平塚 梨奈, 春原 須美玲, 花岡 正哲, 小林 竜, 畝田 一司, 金岡 知彦, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第8回臨床高血圧フォーラム