遠隔臓器障害による急性腎障害の新規発症機序の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K21319
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 助教 (90824730)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 急性腎障害 / 細胞死 / 線維化 / AIM2

研究実績の概要

急性腎障害 (AKI) は、多臓器不全の一部として発症することが多く、遠隔臓器障害によってAKIが発症・増悪する。病原体DNAセンサーであるAbsent in Melanoma 2 （AIM2）は、インフラマソームと呼ばれるタンパク質複合体を形成して炎症を惹起する。本研究では、遠隔臓器障害に伴った壊死細胞DNAが腎実質に到達してAKI発症に関与するという着想のもと、DNAによる腎AIM2インフラマソーム活性化とその寄与を明らかにしようと試みた。遠隔臓器傷害の代表的なモデルとして、マウスにおける横紋筋融解症によるAKIモデルを作成した。まず、AKIにおける細胞外DNAの寄与を評価する目的で、横紋筋融解症マウスにDNaseを投与したところ、腎機能増悪・腎尿細管傷害と炎症の軽減が認められた。続いてAIM2欠損マウスを作成し、野生型との間で横紋筋融解症AKIの病態変化を比較したところ、予想に反しAIM2欠損によって24時間後の腎傷害と腎機能、炎症性サイトカイン発現に差異は認められなかった。さらにAIM2欠損マウスでは炎症細胞浸潤が増加しており、腎機能回復が遅れて線維化が増悪することが判明した。現在、その病態の責任細胞同定のための解析を行っている。また細胞実験において、マクロファージはDNAに反応してAIM2依存的に炎症性サイトカインIL-1βを分泌しパイロプトーシスを起こすが、腎尿細管細胞ではパイロプトーシスは誘導されなかった。AIM2欠損マクロファージではIL-1βは分泌しないものの細胞死が誘導され、異なる細胞死経路が示唆された。AIM2欠損細胞での細胞死の誘導機構について解析を進めている。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Calgary(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: The University of Calgary
• [雑誌論文] GSDME-Dependent Incomplete Pyroptosis Permits Selective IL-1α Release under Caspase-1 Inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Emi、Karasawa Tadayoshi、Watanabe Sachiko、Komada Takanori、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Ito Homare、Hishida Erika、Yamada Naoya、Kasahara Tadashi、Mori Yoshiyuki、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 ページ: 101070～101070
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose regulates hypoxia‐induced NLRP3 inflammasome activation in macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sachiko、Usui‐Kawanishi Fumitake、Karasawa Tadayoshi、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Komada Takanori、Inoue Yoshiyuki、Mise Nathan、Kasahara Tadashi、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1002/jcp.29659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of NLRP3 inflammasome in a murine model of Kawasaki disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Anzai Fumiya、Watanabe Sachiko、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Karasawa Tadayoshi、Komada Takanori、Nakamura Jun、Nagi-miura Noriko、Ohno Naohito、Takeishi Yasuchika、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 138 ページ: 185～196
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.11.158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ferroptosis driven by radical oxidation of n-6 polyunsaturated fatty acids mediates acetaminophen-induced acute liver failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Naoya、Karasawa Tadayoshi、Kimura Hiroaki、Watanabe Sachiko、Komada Takanori、Kamata Ryo、Sampilvanjil Ariunaa、Ito Junya、Nakagawa Kiyotaka、Kuwata Hiroshi、Hara Shuntaro、Mizuta Koichi、Sakuma Yasunaru、Sata Naohiro、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2334-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke extract induces ferroptosis in vascular smooth muscle cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sampilvanjil Ariunaa、Karasawa Tadayoshi、Yamada Naoya、Komada Takanori、Higashi Tsunehito、Baatarjav Chintogtokh、Watanabe Sachiko、Kamata Ryo、Ohno Nobuhiko、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 318 ページ: H508～H518
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00559.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron overload as a risk factor for hepatic ischemia‐reperfusion injury in liver transplantation: Potential role of ferroptosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Naoya、Karasawa Tadayoshi、Wakiya Taiichi、Sadatomo Ai、Ito Homare、Kamata Ryo、Watanabe Sachiko、Komada Takanori、Kimura Hiroaki、Sanada Yukihiro、Sakuma Yasunaru、Mizuta Koichi、Ohno Nobuhiko、Sata Naohiro、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1111/ajt.15773
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of inflammasomes in kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Komada Takanori、Muruve Daniel A.
  • 雑誌名: Nature Reviews Nephrology 巻: 15 ページ: 501～520
  • DOI: 10.1038/s41581-019-0158-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial Role of NLRP3 Inflammasome in the Development of Peritoneal Dialysis-related Peritoneal Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishida Erika、Ito Homare、Komada Takanori、Karasawa Tadayoshi、Kimura Hiroaki、Watanabe Sachiko、Kamata Ryo、Aizawa Emi、Kasahara Tadashi、Morishita Yoshiyuki、Akimoto Tetsu、Nagata Daisuke、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46504-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammasome-Independent and Atypical Processing of IL-1β Contributes to Acid Aspiration?Induced Acute Lung Injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizushina Yoshiko、Karasawa Tadayoshi、Aizawa Kenichi、Kimura Hiroaki、Watanabe Sachiko、Kamata Ryo、Komada Takanori、Mato Naoko、Kasahara Tadashi、Koyama Shinichiro、Bando Masashi、Hagiwara Koichi、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 203 ページ: 236～246
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of TLR5 in inflammation and tissue damage after intestinal ischemia-reperfusion injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Homare Ito, Ai Sadatomo, Yoshiyuki Inoue, Naoya Yamada, Emi Aizawa, Erika Hishida, Ryo Kamata, Tadayoshi Karasawa, Hiroaki Kimura, Sachiko Watanabe, Takanori Komada, Hisanaga Horie, Joji Kitayama, Naohiro Sata, Masafumi Takahashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 519(1) ページ: 15-22
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.083
  • 査読あり
• [備考] 自治医科大学炎症・免疫研究部ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/inflammation/index.html