研究課題
がん免疫複合療法において、免疫チェックポイント阻害剤と現行治療の交互作用に関する知見収集が緊急的課題である。本研究ではマウス大腸癌接種モデルを用い、がん免疫複合療法の抗腫瘍効果機序、併用薬剤投与時期の原理原則を検討した。化学療法による免疫原性腫瘍細胞死の誘導と腫瘍特異的CTL誘導、その後の抗PD-1抗体による腫瘍内IFN-gamma産生性CD4及びCD8T細胞の劇的な上昇と抗腫瘍効果増大が確認され、化学療法後に抗PD-1抗体を投与するタイミングが重要であった。生体内の活性化抗原特異的T細胞応答による抗腫瘍効果発揮のためには抗PD-1抗体の投与が必須であった。テトラマーを用いた腫瘍抗原特異的T細胞応答のシングルセル解析により、化学療法による腫瘍細胞の免疫原生細胞死から惹起された腫瘍抗原特異的T細胞応答が抗PD-1抗体により量的・質的に増強されることが判明した。その後の化学療法では、検討した全ての薬剤により腫瘍抗原特異的T細胞数が一過性に減少するが、腫瘍の残存によりその数は漸増した。従って、化学療法自体は活性化された腫瘍抗原特異的T細胞に細胞死を誘導するが、再度の腫瘍抗原の免疫システムへの暴露により再活性化されると考えられた。しかし、腫瘍がない場合は、化学療法により漸減したことから、投与中止のタイミングも重要であることが示唆された。今回検討した化学療法は骨髄由来抑制性細胞も含めて全ての細胞の減少を誘導する。しかし、骨髄由来抑制性細胞は一過性でそのリバウンドによる増加は著しく、腫瘍抗原特異的T細胞減少と相まって、抗腫瘍効果に負の影響を与えている可能性がある。従って、骨髄由来抑制性細胞と腫瘍細胞のみを標的とするなどの選択的な細胞死誘導薬剤の開発が有効な新規がん免疫複合療法の一つとなる可能性が示唆された。
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