TAK1に着目した関節リウマチのさらなる病態解明と新規治療法開発への挑戦

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K21382
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 天眞 寛文 徳島大学, 病院, 助教 (00829187)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / NLRP3インフラマソーム / TAK1 / 破骨細胞 / 炎症

研究実績の概要

本研究は、RAの病的環境形成におけるTAK1の役割と、TAK1経路を標的とした新規の機序による抗炎症・骨破壊制御法を動物モデルで実証し新規治療法の開発を目的とした。関節リウマチのモデルマウスであるCIAマウスを用いて検討を行ったところ、TAK1阻害剤はCIAマウスの炎症および骨破壊を顕著に抑制した。 その機序として、NLRP3インフラマソームという免疫機構に着目した。CIAマウス膝関節の滑膜組織において、TAK1の活性化およびNLRP3発現の増加、血中IL-1β発現の上昇が認められたが、TAK1阻害剤はそれらの変化を抑制した。この結果より、TAK1阻害がNLRP3インフラマソームの活性化を阻害することが示唆された。In vitroでの検討において、TAK1阻害剤およびTAK1 siRNA導入によってマクロファージにおけるNLRP3インフラマソームのプライミングと活性化の双方が抑制された。また、IL-1βはCIAマウスより採取した滑膜線維芽細胞におけるRANKLの遺伝子発現を上昇させ、破骨前駆細胞との共培養で破骨細胞分化を誘導したが、TAK1阻害剤はIL-1βの滑膜線維芽細胞におけるシグナル伝達を抑制することでRANKLの 発現上昇を抑制し、破骨細胞分化を阻害した。加えて、TAK1阻害剤は、IL-1β刺激によって滑膜線維芽細胞より分泌されるIL-6やMMP3の発現も抑制した。TAK1阻害剤は破骨前駆細胞におけるRANKLのシグナル伝達を遮断し、破骨細胞分化を直接抑制した。これらの結果より、TAK1阻害剤はNLRP3インフラマソームの活性化を阻害することでIL-1βの分泌を抑制することが可能であり、関節リウマチにおける炎症と骨破壊の双方を抑制できる、有効な治療戦略となり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masami Iwasa, Takeshi Harada, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Mohannad Ashtar, Masahiro Oura, Kimiko Sogabe, Kengo Udaka, Shiroh Fujii, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Kumiko Kagawa, Shuji Ozaki and Masahiro Abe
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1903-1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent Activation of Calcium-Sensing Receptor Suppresses Bone Turnover, Increases Microcracks, and Decreases Bone Strength (2019)
  • 著者名/発表者名: Dong Bingzi, Itsuro Endo, Ohnishi Yukoyo, Mitsui Yukari, Kiyoe Kurahashi, Mai Kanai, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Seiji Fukumoto, Masahiro Abe and Toshio Matsumoto
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1002/jbm4.10182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effective suppression of inflammasome-mediated joints destruction by TAK1 inhibition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Abe M, Tanaka
  • 学会等名: 97th IADR general session
  • 国際学会
• [学会発表] NLRP3 inflammasome-mediated inflammation and osteoclastic bone resorption in rheumatoid arthritis: the therapeutic roles of TAK1 inhibition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Mohannad A, Harada T, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 学会等名: 16th Meeting of Bone Biology Forum
• [学会発表] TAK1 inhibition effectively alleviates joint inflammation as well as bone destruction in rheumatoid arthritis: Suppression of NLRP3 inflammasome-mediated inflammation and osteoclastic bone resorption. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Mohannad A, Tanimoto K, Iwasa M, Ariunzaya E, Harada T, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 学会等名: ASBMR 2019 Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The role of NLRP3 inflammasome activation in joint inflammation and destruction in rheumatoid arthritis: novel therapeutic approaches with TAK1 inhibition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Oda A, Mohannad A, Tanimoto K, Shimizu S, Harada T, Oura M, Sogabe K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • 学会等名: 29th ANZBMS Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TAK1阻害は関節リウマチにおけるNLRP3インフラマソーム誘導性の炎症および骨破壊を抑制する． (2019)
  • 著者名/発表者名: 天真寛文、寺町順平、日浅雅博、谷本幸多朗、アシテルモハナッド、アリウンザヤバットエルデネ、岩佐昌美、原田武志、中村信元、三木浩和、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会