SMAD4を介した口腔癌の発癌・悪性形質獲得機講の解明と新規診断・治療法への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K21413
• 配分区分: 基金
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 坂田 純基 熊本大学, 病院, 医員 (70823326)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: SMAD4 / 口腔癌

研究実績の概要

口腔白板症（OL）および口腔扁平上皮癌（OSCC）におけるSMAD4の発現およびその機能について検討するため、OL患者150例の生検または切除標本と進行OSCC患者90例の生検標本でSMAD4の免疫組織化学染色を行い、各項目との関連を検討した。また角化細胞株とOSCC細胞株を用いてSMAD4の発現およびSMAD4の発現抑制による様々な影響について検討した。150例のOL患者のうち23例がのちに癌化を認め、OL組織におけるSMAD4の低発現は癌化と相関を認めた。SMAD4低発現群では高発現群と比較し、上皮下組織においてFOXP3陽性のリンパ球を多く認めた。角化細胞株でSMAD4の発現を抑制すると、BRCAとRAD51の発現低下を認めた。またOSCCの生検標本において、SMAD4の低発現は化学放射線治療(CRT)の治療効果不良および頸部リンパ節転移と相関を認め、SMAD4低発現群は高発現群と比較し有意に予後が不良であった。また当科で樹立した5-FU耐性OSCC細胞株では親株と比較しSMAD4発現が低下しており、OSCC細胞株でSMAD4の発現を抑制すると、5-FUおよびCDDPの感受性の低下を認め、アポトーシス阻害因子cIAP2の発現が上昇していた。CRTの治療効果不良であった症例の切除標本において、CRT後も生存していた癌細胞においてSMAD4の発現低下とcIAP2の高発現を認めた。OLにおけるSMAD4低発現は抗腫瘍免疫の抑制やゲノム不安定性に影響し、その癌化に関与している可能性が示唆された。またOSCCにおいてSMAD4低発現は、cIAP2発現上昇による抗アポトーシス作用増強を介して抗癌剤抵抗性に関与している可能性が示唆された。SMAD4がOLの癌化予測因子、OSCCの治療効果予測因子および治療標的として応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced Expression of IGFBP-3 Reduces Radiosensitivity and Is Associated with Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Hirosue Akiyuki、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Yamamoto Tatsuro、Nagata Masashi、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Kuwahara Yoshikazu、Fukumoto Manabu、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 494～494
  • DOI: 10.3390/cancers12020494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXP3 lymphocyte status may predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Hirosue Akiyuki、Naito Hisaki、Takeshita Hisashi、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Ito Takaaki、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 ページ: 33～39
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGA2 Contributes to Distant Metastasis and Poor Prognosis by Promoting Angiogenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Hirosue Akiyuki、Yoshida Ryoji、Kawahara Kenta、Matsuoka Yuichiro、Yamamoto Tatsuro、Nakamoto Masafumi、Hirayama Masatoshi、Takahashi Nozomu、Nakamura Takuya、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Nagata Masashi、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 2473～2473
  • DOI: 10.3390/ijms20102473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Hikaru、Yoshida Ryoji、Hirosue Akiyuki、Kawahara Kenta、Sakata Junki、Arita Hidetaka、Yamamoto Tatsuro、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Ito Takaaki、Kuwahara Yoshikazu、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 41 ページ: -
  • DOI: 10.1177/1010428319826853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability of MRI-Derived Depth of Invasion of Oral Tongue Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Ryuji、Shiraishi Shinya、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Yamana Keisuke、Hirosue Akiyuki、Uchiyama Yoshikazu、Nakayama Hideki、Yamashita Yasuyuki
  • 雑誌名: Academic Radiology 巻: 26 ページ: e180～e186
  • DOI: 10.1016/j.acra.2018.08.021
  • 査読あり
• [学会発表] SMAD4の発現低下は口腔白板症の癌化および口腔扁平上皮癌の抗アポトーシス作用を介した抗癌剤抵抗性に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂田純基、吉田遼司、廣末晃之、川原健太、松岡祐一郎、有田英生、中嶋光、川口翔、竹下尚志、中山秀樹
  • 学会等名: 第73回NPO法人日本口腔科学会学術集会