Alzheimer病の分子病態をトリガーする循環因子の探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K21585
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 西村 正樹 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 教授 (40322739)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2022-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβ / 老化 / 循環因子 / 並体結合

研究実績の概要

脳Aβ蓄積をきたすモデルマウスを用い、老化に伴うAβ蓄積のリスクに関与する加齢依存的循環因子を探索するため老若固体の並体結合を行った。脳Aβ蓄積の開始月齢が明らかにされているヒト化変異型Aβ前駆体タンパク質ノックイン(APP-KI)マウスと緑色蛍光全身発現GFP-Tgマウスを用いた。
令和3年度は、APP-KI マウスとGFP-Tgマウスにつき、老若種々の組み合わせで並体結合を行い、並体結合APP-KIマウスの脳Aβ蓄積を定量的に評価し取りまとめた。その結果、若齢マウスとの並体結合により老齢APP-KIマウスの脳Aβ沈着は明瞭に抑制された一方、老齢マウスとの並体結合により若齢APP-KIマウスの脳Aβ沈着は明瞭に増加した。同齢マウスと並体結合したAPP-KIマウスの脳Aβ沈着は並体結合しなかった対照マウスと有意な差がなかった。いずれも、GFP陽性細胞の浸潤は認めなかった。これは、若齢マウスには脳Aβ蓄積を制御する循環因子が存在すること、逆に老齢マウスはAβ蓄積を促進する循環因子をもつことを示唆した。
さらに、若齢マウスと並体結合した老齢APP-KIマウスの脳(A)、同齢マウスと並体結合したAPP-KIマウスの脳(B)および老齢マウスと並体結合した若齢APP-KIマウスの脳(C)から網羅的RNA-Seq解析を行い、発現レベルが(A)<(B)<(C)ないし(A)>(B)>(C)であった分子を抽出し、定量的リアルタイムPCR解析にて確認することにより、10候補因子の同定に成功した。これら分子は新たな治療標的になる可能性があると推測されることから、さらに詳細な機能解析や臨床検体を用いた解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional downregulation of FAM3C/ILEI in the Alzheimer’s brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Nakano M, Mitsuishi Y, Hara N, Mano T, Iwata A, Murayama S, Suzuki T, Ikeuchi T, Nishimura M
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 ページ: 122-132
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular release of ILEI/FAM3C and amyloid-β is associated with the activation of distinct synapse subpopulations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Hibino E, Hata S, Saito T, Saido TC, Murayama S, Kasuga K, Ikeuchi T, Suzuki T, Nishimura M
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 80 ページ: 159-174
  • DOI: 10.3233/JAD-201174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gm14230 controls Tbc1d24-cytoophidia and neuronal cellular juvenescence. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimune T, Tano A, Tanaka Y, Yukiue H, Yamamoto T, Maruo Y, Nishimura M, Tooyama I, Mori M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 16 ページ: e0248517
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A potential defense mechanism against amyloid deposition in cerebellum. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shahnur A, Nakano M, Ishihara S, Kakuda N, Miyasaka T, Uchiyama H, Shirai Y, Moniruzzaman M, Saito T, Saido TC, Nishimura M, Funamoto S
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 535 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.036
  • 査読あり
• [学会発表] Extracellular release of ILEI/FAM3C and Aβ is associated with the activation of distinct synapse subpopulation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Saito T, Saido TC, Suzuki T, Nishimura M
  • 学会等名: AAIC 2021
  • 国際学会
• [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体刺激がAβ産生に与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野将希、斉藤貴志、西道隆臣、西村正樹．
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Aβ産生抑制分子ILEI/FAM3Cの発現制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊直希、村山繁雄、西村正樹
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会