研究課題
本研究は、マウス脳におけるインターロイキン類のゲノムワイド効果解析から、単純な液性因子投与による慢性疾患の防止機構を解明し、動物病態制御の簡便化に繋げていくものである。これにより、免疫関連分子が、シグナル伝達を介した細胞増殖制御と免疫反応に関与する以外にも、「ゲノム免疫」に寄与すると考え、新分野を開拓することとした。まず、IL17ファミリーの一つであるIL17Dがマウス胎仔期に神経系細胞で発現が上昇すること、また、in vitroノックダウンにより、発達期のニューロンがアポトーシスすることを見出した。IL17Dが神経系細胞の発達を促進したことから、炎症惹起性オーソログであるIL17A等による母体の炎症ストレスに拮抗できるかを明らかにすることにした。炎症惹起モデルであるPoly(I:C)あるいはIL17Aを投与した雌マウスを用い、IL17D脳内投与効果の評価を18日目胎仔脳切片の病理像により行ったところ、確かに大脳皮質の第II層からVI層の構造異常を改善できることがわかった。次に、このIL17Dによる母体の炎症ストレス軽減機能について、そのシグナル経路の同定を詳細化した。特に炎症とレトロトランスポゾン活性化の関連をMAPK・NF-κBシグナルのバランス崩壊の観点から精査し、１）MAPKシグナルが確かに標的となっていること、また、２）IL17レセプターファミリー遺伝子の一つがコードするタンパク質がこのシグナルの駆動に特異的に機能すること、を明らかにすることに成功した。さらに、目標である、単純因子の投与による炎症の簡便制御に向けて、IL17Dの投与法を脳内投与から変更し、さらに非侵襲性を高めることを試みた。その結果、IL17Dの尾静脈投与でも脳の層構造異常を是正できた。これは本課題へ挑戦したことの意義を強く深めるものであり、成果が大きく発展する可能性が高いと考えられた。
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Pharmacol Res Perspect
巻: in press ページ: -
Cell Rep
Journal of Reproduction and Development
巻: 66 ページ: 359～367
10.1262/jrd.2020-026
