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魚類や両生類など脊椎動物の一群は高い組織再生能を持つ。これらの再生メカニズムを明らかにすることで，組織恒常性の普遍原理の解明や再生医療への展開が期待される。私達は，化合物スクリーニングからレチノイン酸受容体RARβアゴニストを同定した。アゴニストは，短時間の処理で再生を不可逆的に停止させ，ほ乳類のように再生不能にさせた。再生が停止した組織は，傷を与えることで，再び再生を開始した。RAシグナルは，四肢発生に必須であるが，再生でのRAシグナルの役割は，多くの示唆がある一方で明確ではなかった。本研究では，RARアゴニストが再生不能を起こすメカニズムの解明を行った。
RAの細胞内の濃度は，Raldhによる合成反応とCyp26による分解のバランスで決まるが，Cyp26自身はRAシグナルの転写標的遺伝子であり，ネガティブフィードバックによってRAを分解する。本研究では，Cyp26aトランスジェニック（Tg）ゼブラフィッシュを用いたイメージングの結果，アゴニストはCyp26の発現を長期に誘導し，再生の前期に高いCyp26が維持されていると，再生が不能になることを示した。
次にLCMSにより，投与後の生体内のアゴニスト量を経時的に定量した結果，アゴニストは細胞内に効率よく取り込まれて蓄積し，長期に残留することが示された。これによって，Cyp26の高発現が維持され，細胞内RAの低下，再生阻害が起こると考えられた。
さらに，アゴニストによるCyp26誘導と再生阻害は，RARアンタゴニストによりレスキューされ， RARはCyp26誘導には必要であるが，再生には必要ではないことが明らかになった。
以上の成果は，今後，再生に必要とされるRA受容体の解明，再生の進行を司る下流の標的遺伝子の解析などに，さらに発展することが期待される。
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