細胞外脂質代謝酵素による腸内細菌叢の制御

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22483
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: 脂質 / 酵素 / 腸内細菌叢 / アレルギー / メタボローム

研究実績の概要

本研究では、細胞外リン脂質分解酵素sPLA2を基軸に、脂質代謝の視点から腸内細菌叢の新規調節機構を解明する。すなわち、腸管限局型sPLA2 (IIA, X) が腸内細菌の膜リン脂質を分解して腸内細菌叢の制御に関わることを想定し、各酵素の欠損マウスを用いて腸内細菌叢の変容ならびにそれに伴う代謝物の変化を精査するとともに、その癌・アレルギー・肥満等の遠隔臓器の表現型との関連性を明らかにすることを目的とした。
1. sPLA2-IIAと腸内細菌叢：sPLA2-IIAはBALB/cマウスの小腸パネート細胞にほぼ限局的に高発現しており、皮膚や免疫系には殆ど発現していない。このような発現分布にもかかわらず、本酵素の欠損マウスでは皮膚癌や皮膚アレルギーの軽減、乾癬の増悪が認められた。欠損マウスでは腸内細菌叢が大きく変化しており、これに呼応して血中代謝物や糞便中脂質にも著明な変容が認められた。欠損マウスを出生直後から野生型マウスと同居飼育、あるいはよりクリーンな環境で飼育すると、両群間で腸内細菌叢に差が見られなくなり、皮膚の表現型も消失した。このことから、sPLA2-IIAは細菌膜リン脂質分解作用により腸内細菌叢の制御に関わることが強く示唆された。
2. sPLA2-Xと腸内細菌叢：sPLA2-XはC57BL/6マウスの大腸上皮に限局発現しており、代謝関連組織には殆ど全く発現していない。このような発現分布にもかかわらず、本酵素の欠損マウスでは高脂肪食肥満が増悪した。欠損マウスの大腸では炎症マーカーの発現増加、上皮バリアマーカーの発現低下が認められたことから、大腸の慢性炎症が肥満増悪の要因であることが予想された。野生型マウスと欠損マウスを同居飼育すると肥満増悪の表現型が消失したことから、本表現型の背景にはsPLA2-Xによる腸内細菌叢の制御が関わっているものと想定され、更に解析を進めている。

研究成果

• [国際共同研究] University Laval(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University Laval
• [雑誌論文] Secreted phospholipase PLA2G2D contributes to metabolic health by mobilizing omega-3 polyunsaturated fatty acids in white adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Taketomi Y, Miki Y, Murase R, Yamamoto K, Murakami M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 ページ: 10757
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group V secreted phospholipase A2 plays a protective role against aortic dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Taketomi Y, Miki Y, Kugiyama K, Murakami M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 10092-10111
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.013753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 ページ: 108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Updating phospholipase A2 biology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Sato H, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: E1457
  • DOI: 10.3390/biom10101457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂質とアレルギー疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 ページ: 250-255
• [雑誌論文] 脂質メディエーターによるマスト細胞とアレルギー炎症の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 41 ページ: 13-16
• [学会発表] リン脂質代謝による代謝系・循環器系の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上誠
  • 学会等名: 28th Cardiovascular Metabolism Aging Conference
  • 招待講演
• [学会発表] cPLA2 or sPLA2? What is the most important phospholipase in lung injury? (2020)
  • 著者名/発表者名: Makoto Murakami
  • 学会等名: International Week on Surfactant Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 分泌性ホスホリパーゼA2はエクソソームのリン脂質を分解する (2020)
  • 著者名/発表者名: 三木寿美、山本圭、工藤海、幸谷愛、武富芳隆、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はIL-17A関連疾患を増悪する (2020)
  • 著者名/発表者名: 望月茅可、武富芳隆、入江敦、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] 脂質代謝酵素PNPLA6は網膜および全身代謝の恒常性の維持に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野喬、武富芳隆、佐藤弘泰、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] 新規細胞質型ホスホリパーゼA2（cPLA2δ）の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉本奈央、高宮里奈、梁陸伊韻、三木寿美、村上誠
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科健康環境医工学部門ホームページ
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp