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2型糖尿病の進展は、様々な合併症の発症を誘発するため、糖尿病患者の服用薬は多岐にわたる。一方で、それらの薬物や生体内物質の輸送に関わる薬物トランスポーターの発現量が糖尿病発症により変動することが指摘されているが、その変動機構については明らかではない。in vitroにおいて高濃度グルコース曝露条件で、N6-メチルアデノシン (m6A) 修飾関連酵素の発現量をreal-time PCR法、western blot法により定量した。また、m6A修飾特異的認識抗体を用いた免疫沈降と、次世代シークエンスを組み合わせたMethylated RNA Immunoprecipitation sequenceにより、m6A修飾頻度の定量を行った。細胞を高濃度グルコース曝露することで、Fat Mass and Obesity-related 遺伝子 (FTO) のmRNA発現変動は観察されず、タンパク発現量の有意な減少を認めた。またタンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドを細胞に曝露すると、FTO発現量の減少が消失した。さらにFTO 3’UTRを含むベクターを細胞に導入し、luciferase assayを行うと、luciferase活性の有意な減少が認められことから、高濃度グルコース曝露下では翻訳過程の抑制を介してFTO発現が制御されることが示唆された。脱メチル化酵素であるFTO発現が減少することで、m6A修飾頻度の上昇が示唆されることから、薬物トランスポーターについてその発現量を解析した。その結果、有機アニオントランスポーターの発現上昇を認めたことから、糖尿病病態時の高血糖状態がm6A修飾に影響を及ぼし、薬物トランスポーターの発現を上昇させる可能性が示唆された。以上の結果から、生活習慣病によりRNAメチル化が亢進することが、薬物動態の変動に重要な役割を果たしている可能性が示された。
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