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2021 年度 実績報告書

プロスタグランジン受容体の多量体化の意義と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K22503
研究機関熊本大学

研究代表者

杉本 幸彦  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)

研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2022-03-31
キーワードプロスタグランジン / プロスタノイド / 多量体化 / GPCR / 構造活性相関 / シグナル伝達 / 逆作動薬 / ω3脂肪酸
研究実績の概要

プロスタグランジン(PG)は、細胞膜リン脂質に由来する脂質メディエーターであり、近傍に存在する8種類の細胞膜受容体GPCRに結合することで、発熱・分娩などの生理作用を発揮する。予備的結果と結晶構造解析の結果に基づき、Gi共役EP3受容体が作動薬結合に伴い、Gq共役FP受容体とヘテロ二量体を形成し、リガンド結合時間に依存してFPによるGq活性化(細胞内Ca2+動員)を増強することで、分娩時の子宮収縮を増強する可能性を見出した。本研究の目的は、PG受容体多量体化の解析系を確立し、GPCR多量体化を標的とした創薬基盤を確立することである。
本研究では、まずPG受容体ヘテロ二量体化の普遍性を検討したところ、EP3/FPに加えてEP3/EP1、EP1/FP間でも二量体を形成するが、EP3はmGluR1とは二量体を形成せず、PG受容体間に特異性をもつことを見出した。次に、作動薬依存的なEP3/FP多量体化のBRET解析系の確立を試みたが、作動薬依存的なBRETシグナル変動の検出が予想外に困難であり、安定な解析系の確立には至らなかった。一方、本解析系の検討過程で、EP4受容体によるβ-arrestin(βarr)活性化のBRET解析系においても、ヘテロ活性化と同様に、その効力がPGカルボン酸フリー体(PGE2 > PGE3) >> カルボン酸メチル体であることを見出し、PG受容体の多量体化はヘテロ受容体シグナルのみならず、βarr活性化にも必要とされる可能性を見出した。本挑戦的研究のコンセプトを発展させた研究を申請したところ、基盤研究(B)として採択された。従って、今後は、本挑戦的研究で得た成果を基盤に、脂質受容体のカルボン酸結合が、受容体二量体化の安定性に寄与し、G蛋白シグナル、ヘテロ受容体シグナル、βarrシグナル、の三者の活性化に果たす役割解明を目指したい。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Effects of an ω3 fatty acid-biased diet on luteolysis, parturition, and uterine prostanoid synthesis in pregnant mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Miho、Makino Nagisa、Inazumi Tomoaki、Yoshida Rina、Sugimoto Toshiko、Tsuchiya Soken、Sugimoto Yukihiko
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 589 ページ: 139~146

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.12.029

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Amakusamine from a Psammocinia sp. Sponge: Isolation, Synthesis, and SAR Study on the Inhibition of RANKL-Induced Formation of Multinuclear Osteoclasts2021

    • 著者名/発表者名
      Maeyama Yuka、Nakashima Yuta、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Maki Kazuhiko、Inada Natsumi、Murakami Shunya、Inazumi Tomoaki、Ise Yuji、Sugimoto Yukihiko、Ishikawa Hayato、Tsukamoto Sachiko
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 84 ページ: 2738~2743

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.1c00758

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Taichunins E-T, Isopimarane Diterpenes and a 20-nor-Isopimarane, from Aspergillus taichungensis (IBT 19404): Structures and Inhibitory Effects on RANKL-Induced Formation of Multinuclear Osteoclasts2021

    • 著者名/発表者名
      El-Desoky Ahmed H. H.、Inada Natsumi、Maeyama Yuka、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Sebe Momona、Nagaki Mika、Kai Aika、Eguchi Keisuke、Inazumi Tomoaki、Sugimoto Yukihiko、Frisvad Jens C.、Williams Robert M.、Tsukamoto Sachiko
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 84 ページ: 2475~2485

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.1c00486

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibition of Both Cyclooxygenase-1 and -2 Promotes Epicutaneous Th2 and Th17 Sensitization and Allergic Airway Inflammation on Subsequent Airway Exposure to Protease Allergen in Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Suchiva Punyada、Takai Toshiro、Kamijo Seiji、Maruyama Natsuko、Yokomizo Takehiko、Sugimoto Yukihiko、Okumura Ko、Ikeda Shigaku、Ogawa Hideoki
    • 雑誌名

      International Archives of Allergy and Immunology

      巻: 182 ページ: 788~799

    • DOI

      10.1159/000514975

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] プロスタグランジンによる新たな脂質代謝制御系の発見.2022

    • 著者名/発表者名
      杉本幸彦.
    • 学会等名
      第42回日本肥満学会学術総会.
    • 招待講演
  • [学会発表] プロスタグランジン受容体による脂質代謝調節の分子機構.2021

    • 著者名/発表者名
      稲住知明, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第63回日本脂質生化学会.
    • 招待講演
  • [学会発表] プロスタグランジンI2 受容体の腎臓初期発生における役割.2021

    • 著者名/発表者名
      渡邊尚幸, 岩穴拓也, 告恭史郎, 岸本幸一郎, 小代綾香, 稲住知明, 川原敦雄, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      令和3年度日本生化学会九州支部例会.
  • [学会発表] リンパ管の初期発生におけるプロスタグランジンの寄与.2021

    • 著者名/発表者名
      土屋創健, 岩崎 亮, 告恭史郎, 岸本幸一朗, 林 侑汰, 岩穴拓也, 稲住知明, 川原敦雄, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      令和3年度日本生化学会九州支部例会.
  • [学会発表] プロスタサイクリンはマスト細胞の炎症応答をエピゲノム制御で緩和する.2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木諒也, 中尾優子, 村上里穂, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021.
  • [学会発表] ω6/ω3脂肪酸バランスが母性行動に与える影響とその分子機構.2021

    • 著者名/発表者名
      橋本美穂, 吉田莉奈, 牧野凪紗, 稲住知明, 杉本聡子, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021.
  • [学会発表] ω3脂肪酸摂取による血小板凝集抑制機構の解析.2021

    • 著者名/発表者名
      一條勇人, 稲住知明, 杉本聡子, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021.
  • [学会発表] プロスタグランジンによる新たな脂質代謝制御系の発見.2021

    • 著者名/発表者名
      杉本幸彦.
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会.
    • 招待講演
  • [学会発表] 高ω3脂肪酸食がマウス分娩誘導に与える影響の解析.2021

    • 著者名/発表者名
      牧野凪紗,橋本美穗, 稲住知明, 杉本聡子, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会.
  • [学会発表] プロスタノイドIP受容体はエピゲノム制御を介してマスト細胞の炎症応答を抑制する.2021

    • 著者名/発表者名
      南伊織, 佐々木諒也, 中尾優子, 村上里穂, 鈴木佑治, 渡辺真由帆, 森本和志, 稲住知明, 土屋創建, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州支部大会.
  • [学会発表] 腎臓初期発生におけるプロスタグランジンE2受容体EP4の役割.2021

    • 著者名/発表者名
      小代綾香, 百冨文月, 渡邊尚幸, 告恭史郎, 稲住知明, 川原敦雄, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州支部大会.
  • [学会発表] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野神経の突起伸長誘導機構.2021

    • 著者名/発表者名
      本山智也, 衛藤勝喜, 北條寛典, 吉岡美樹, 土屋裕義, 稲住知明, 土屋創建, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州支部大会.
  • [学会発表] ω6/ω3脂肪酸バランス変化が母性行動の発現に与える影響.2021

    • 著者名/発表者名
      小牧草太, 橋本美穂, 吉田莉奈, 牧野凪紗, 稲住知明, 杉本聡子, 土屋創健, 杉本幸彦.
    • 学会等名
      第38回日本薬学会九州支部大会.
  • [備考] 熊本大学生命科学研究部(薬学系)・薬学生化学分野ホームページ

    • URL

      http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/seika/index.html

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公開日: 2022-12-28  

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