| 研究課題/領域番号 |
19K22526
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
堀 昌平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50392113)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2021-03-31
|
| キーワード | dysbiosis / アレルギー疾患 / 制御性T細胞 / 組織特異性 |
|---|
| 研究実績の概要 |
本研究では、Foxp3<A384T>変異マウス（以下A384Tマウス）のバリア組織（皮膚、肺、大腸）に自然発症するアレルギー性炎症をモデルとして、Tregと常在細菌の相互作用の破綻からアレルギー増悪に至るまでの詳細なメカニズムを解明することを目的とする。今年度、A384Tマウスで惹起されるTregの破綻によるアレルギー性炎症に対し、常在細菌が寄与するか否かを明らかにするために、A384Tマウスと野生型（WT）マウスを無菌化し、対照群として、特定の病原生物が存在しないSPF（specific pathogen free）飼育のものを加えた計4群において、皮膚、肺、大腸におけるアレルギー性炎症の病態の変化を解析した。その結果、無菌A384Tマウスでは、SPF条件下のA384Tマウスと比較して好酸球の細胞数が、肺でより増加する一方で、大腸では野生型マウスと同程度まで減少していた。また大腸では無菌A384Tマウスで2型サイトカインの産生が抑えられていたことから、A384Tマウスを無菌化することで肺のアレルギー性炎症がさらに増悪する一方、大腸のアレルギー性炎症は完全に抑制されることがわかった。また、皮膚においては無菌A384TマウスとSPF A384Tマウスで好酸球の細胞数に変化はなかった。WTマウスでは、SPF条件下、無菌条件下のどちらもこれら組織で炎症は起きていなかった。この結果から、肺ではTregと常在微生物が協調してアレルギー性炎症を抑制すること、大腸ではTregの障害に伴いアレルギー性炎症を惹起する常在微生物の存在が示唆された。すなわち、アレルギー性炎症制御におけるTregと常在細菌の相互作用の寄与は組織特異性があることが示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Foxp3<A384T>変異マウスを無菌化することで、常在細菌のアレルギー炎症に与える影響を検討し、Foxp3<A384T>変異と常在細菌の相互作用により肺ではアレルギー炎症が抑制される一方、大腸ではアレルギー炎症が促進されることを見いだし、組織選択的なメカニズムの存在を明らかにすることができた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
SPF環境下で飼育した野生型およびFoxp3<A384T>変異マウスの肺と大腸について、16S rRNA-sequencingにより常在細菌叢の構成を解析し、Foxp3<A384T>変異マウスにおいてdysbiosisが起こっているのかを検討する。また、Foxp3<A384T>変異を様々な抗菌薬で経口または経鼻投与して組織選択的に常在細菌叢を減少させることで無菌マウスに見られた肺および大腸の表現型が再現できるのか明らかにすることで、肺または大腸どちらの（あるいは両方）の常在細菌叢が肺における炎症抑制と大腸における炎症促進に関わっているのかを明らかにする。そして、抗菌薬処理マウス肺と大腸の菌叢解析を行うことで、肺における炎症抑制と大腸における炎症促進を担う細菌の同定を試みる。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していた16S rRNA-sequencing解析のための次世代DNAシークエンス解析がやや遅れたため。翌年度（2020年度）に一括して解析を行う。
|
