新規ヒト型IgG4産生マウスを用いたIgG4の病理的意義の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22537
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 馬場 義裕 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20415269)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: IgG4

研究実績の概要

本研究では、新規マウスモデルを樹立し、免疫グロブリンIgG4産生B細胞の応答とIgG4抗体の疾患への関与を解明することを目的にする。
ヒトIgG4関連疾患では血中IgG4免疫グロブリンの高値と、罹患部のIgG4陽性プラズマ細胞の浸潤および線維化を特徴とする。自己免疫機序の関与が想定されているが、未だに原因は不明であり、疾患発症機序の解明と新規治療法の開発が急がれる。また、IgG4関連疾患ではアレルギー症状を伴うことが多い一方で、IgG4免疫グロブリンがアレルギーを抑制することが示されており、IgG4免疫グロブリンとアレルギー疾患との関連性が疑われているものの、詳細は不明である。IgG4に関する研究が進展しない大きな理由として、マウスにIgG4免疫グロブリンが存在しないことが挙げられる。そのため、IgG4陽性B細胞やIgG4のin vivo解析ができないのが現状である。そこで、本研究課題ではこれらの問題点を克服するために、ヒトIgG4を産生する新規マウスを樹立・解析することにより、IgG4陽性B細胞の活性化・分化機序とIgG4抗体の役割解明を目指す。
マウスIgG1の定常領域（Cgamma1)をヒトIgG4の定常領域と入れ替えたマウス（gamm1-hIgG4マウス）の作成に成功した。in vitroにおいてIgG4のクラススイッチやIgG4陽性胚中心B細胞の産生を確認し、in vivoにおいても免疫後のIgG4抗体産生を確認した。以上のことから、新規に作成したIgG4産生マウスはin vivoでのIgG4の役割を検証するための有用なツールになる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Generation and characterization of CD19-iCre mice as a tool for efficient and specific conditional gene targeting in B cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Saito Y, Ono C, Kawata K, Baba A, Baba Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 ページ: 5524
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84786-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Inoue T, Ito A, Ono C, Shima Y, Sakakibara S, Nakayama M, Fujii K, Miura I, Sharif J, Koseki H, Koni PA, Raman I, Li QZ, Kubo M, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Araki H, Miura F, Ito T, Kawakami E, Baba Y, Kurosaki T.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 21 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0700-y.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM5 Negatively Regulates Calcium-Dependent Responses in Lipopolysaccharide-Stimulated B Lymphocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Okumura R, Ono C, Okuzaki D, Kawai T, Okochi Y, Tanimura N, Murakami M, Kayama H, Umemoto E, Kioka H, Ohtani T, Sakata Y, Miyake K, Okamura Y, Baba Y, Takeda K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 31 ページ: 107755
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107755.
  • 査読あり
• [雑誌論文] B Cell Receptor Signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Baba Y.
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 1254 ページ: 23-36
  • DOI: 10.1007/978-981-15-3532-1_2.
• [雑誌論文] Heterogeneous subsets of B-lineage regulatory cells (Breg cells). (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Saito Y, Kotetsu Y.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 32 ページ: 155-162
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz068.
• [学会発表] B細胞の免疫応答制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 第16回皮膚免疫疾患研究会
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞による自己免疫疾患制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 免疫と神経疾患オンラインセミナー
  • 招待講演
• [図書] 「B細胞分化」標準免疫学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04238-3