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本研究は、腫瘍抗原を認識するT細胞を体外で準備・増殖後、患者に輸注して腫瘍細胞を攻撃させる養子免疫療法の治療効果を高める観点から、T細胞の疲弊回避・長期生存能付与を同時に達成するキメラ分子の開発を目標とした。これまでに、細胞外ドメインとして免疫チェックポイント分子PD1の細胞外ドメイン、細胞内ドメインとしてT細胞のメモリー形成・エフェクター機能に必須の役割を有するサイトカイン受容体ドメインを結合することで、PD1シグナルを抑制し、かつ生存に有利なサイトカインシグナルを誘導できることを確認した。最終年度においては、この概念に立脚して、細胞外ドメインとして用いるリガンド結合分子、細胞内ドメインとして用いるシグナル伝達分子を変更して組み合わせることで、T細胞の機能を抑制、または免疫細胞療法に伴う副作用発症につながる分子を阻害しながら、かつT細胞機能に有利な機能を伝達できることを示した。具体的にはin vitroにおける細胞増殖能、サイトカイン分泌能、抗腫瘍T細胞の標的がん細胞に対する細胞傷害活性、in vivo腫瘍モデルにおけるT細胞増生能などの指標で、コントロールのT細胞と比較しての優位性を証明した。
養子免疫T細胞療法においては、遺伝子改変によりT細胞機能を増強することや、副作用を軽減することが試みられている。しかし導入できる遺伝子数・遺伝子長はウイルスベクターによる導入効率を低下させないという制約があることから限定され、求められる機能改変を全て同時に行うことは困難である。本研究で開発した異なる分子ドメインを融合させた人工遺伝子を導入することで、複数の機能を１つの遺伝子で同時に付与することができ、より効率的な機能改変が可能となる。
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