研究課題
がんの転移・浸潤・薬剤耐性などの悪性化には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。本研究では、グルタミン欠乏を基軸としたがん細胞のアミノ酸欠乏のアダプティブセンサーの探索から新規がんの治療法の開発につながる研究を目的として研究を行った。本年度は、「グルタミンを基軸としたアミノ酸欠欠乏センサーの探索」の研究項目を実施した。近年、がん細胞はロイシンなどの必須アミノ酸欠乏をmTOR複合体を介したシグナル伝達系で感知することが知られている。一方、その他アミノ酸欠乏の感知機構は未だ不明な点が多い。本研究は、独自の低栄養培地に各アミノ酸のみを添加した培地を作成し２０種類の各アミノ酸存在下で、がん細胞を培養した結果、各アミノ酸で特異的に発現誘導される遺伝子群や代謝物候補を同定し、パスウェイ解析を用いて各アミノ酸における上流転写因子を同定した。また、申請者はグルタミンで誘導され、ロイシンやその他のアミノ酸では変動しない遺伝子群を見出した。さらに、申請者らは、グルタミンで特異的なヒストン修飾（H3K4me3, H3K27ac）を解析し、プロモーター、エンハンサーの規定し、クロマチン相互作用のデータとの統合解析から、上流転写因子やアミノ酸トランスポーターなどのアミノ酸欠乏で必須となるセンサー分子を同定を試み、グルタミンで特異的に発現誘導するアミノ酸トランスポーター（SLCタンパク質群）を解析している。現在、申請者は、その他のアミノ酸における標的遺伝子群、グルタミン標的エンハンサー、変動するクロマチン相互作用の解析からセンサー・制御因子候補の同定を試みている。
2: おおむね順調に進展している
がんの転移・浸潤・薬剤耐性などの悪性化には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。本研究では、グルタミン欠乏を基軸としたがん細胞のアミノ酸欠乏のアダプティブセンサーの探索から新規がんの治療法の開発につながる研究を目的とし研究を行い一定の成果を得ている。具体的には、本年度は、「グルタミンを基軸としたアミノ酸欠欠乏センサーの探索」の研究項目を実施し、（１）独自の低栄養培地に各アミノ酸のみを添加した培地を作成し２０種類の各アミノ酸存在下で、がん細胞を培養した結果、各アミノ酸で特異的に発現誘導される遺伝子群や代謝物候補を同定し、パスウェイ解析を用いて各アミノ酸における上流転写因子を同定した。（２）グルタミンで誘導され、ロイシンやその他のアミノ酸では変動しない遺伝子群を見出した。さらに、（３）グルタミンで特異的なヒストン修飾（H3K4me3, H3K27ac）を解析し、プロモーター、エンハンサーの規定し、クロマチン相互作用のデータとの統合解析から、上流転写因子やアミノ酸トランスポーターなどのアミノ酸欠乏で必須となるセンサー分子を同定を試み、現在、グルタミンで特異的に発現誘導するアミノ酸トランスポーター（SLCタンパク質群）の解析を精力的に行っている。ことから、本年の研究計画は、概ね順調に進んでいると考えている。
本研究は、概ね順調に進んでいることから、次年度は、引き続き（１）グルタミンを基軸としたアミノ酸欠欠乏センサーの探索の研究を行うとともに、新たに、（２）グルタミンを基軸としたアミノ酸欠乏に対するアダプティブ機構の解明を行う予定である。具体的には、ロイシン欠乏は、細胞膜リン脂質ホスファチジルエタノールアミン（PE）を膜成分とするオートファゴソームの形成を促進しオートファジーを活性化することが知られている。一方、申請者は、グルタミン欠乏が、オートファジーを抑制することを見出した。がん細胞においてロイシン欠乏と異なりグルタミン欠乏に対する適応機構が存在することが示唆される。そこで本研究では、グルタミン欠乏を基軸とした各アミノ酸欠乏とロイシン欠乏を比較し、がん細胞の新しいアミノ酸欠乏に対するアダプティブ機構をオートファジー活性の有無や非標準的なmTOR経路を検討しがんの治療標的を同定する。本研究よりがん悪性化を促進する新しいアミノ酸欠乏の感知・適応システムやアミノ酸代謝異常に関わる代謝経路や遺伝子変動の解明が可能となり、新規がん治療法の開発やアミノ酸代謝異常疾患の病態解明や治療法への応用が期待できる。
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