SUCLA2欠失によって生ずる代謝脆弱性を標的とする新規創薬研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22555
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: RB1 / SUCLA2 / がん / 代謝 / 前立腺がん / チモキノン

研究実績の概要

前立腺がんの15～20%において起こるとされる染色体13番長腕RB遺伝子領域の欠失は、アンドロゲン受容体経路の亢進により去勢抵抗性獲得に繋がる。ところが、RB遺伝子領域の欠失は、逆に前立腺がんのアキレス腱ともなる。RB遺伝子の近傍に位置するSUCLA2が、RB遺伝子領域の欠失に極めて頻繁に巻き込まれる。このようながん特異的なゲノム異常を標的とすれば、スペクトルが絞られ、副作用の無いがん治療薬の開発が可能になるかも知れない。本研究では、SUCLA2欠失と合成致死性になる遺伝子を探索、また、ケミカルライブラリースクリーニングを行い、SUCLA2欠失細胞を特異的に傷害する化合物を探索した。さらに、SUCLA2欠失腫瘍のバイオマーカーとして血中メチルマロン酸濃度を測定する系の確立を目指した。代謝遺伝子約3,000種類をカバーするCRISPR-CAS9ライブラリーによるドロップアウトスクリーニングを複数のSUCLA2欠失株において遂行したが、これらの遺伝子中には合成致死性を示すものを見出さなかった。しかし、SUCLA2欠失前立腺がんを特異的に抑制する化合物のスクリーニングを行い、2種のリード化合物を得た。うち一種について特許出願を完了した。この化合物は、その欠失がRB1欠失と合成致死性を示す遺伝子産物に対する阻害剤と相乗的な殺細胞効果を発揮した。これらの知見を論文として発表した。SUCLA2欠失腫瘍のバイオマーカーとして血中メチルマロン酸濃度をGC/MSを用いて測定する系を確立した。なおこの研究開発はAMED次世代がんに採択されたので、今後は、AMEDの様々な支援の元、更なる研究開発を目指す。

研究成果

• [国際共同研究] 南オーストラリア大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: 南オーストラリア大学
• [雑誌論文] Synthetic inhibitors of CDK4/6 activities and tumor suppression: a preface to the special issue. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C and Kato J.
  • 雑誌名: Onco 巻: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.3390/onco1010001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripubertal High Fat Diet Promotes c-Myc Stabilization in Mammary Gland Epithelium. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kulathunga N, Kohno S, Linn P, Nishimoto Y, Horike S, Zaraiskii M, Kumar S, Muranaka H and Takahashi C.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 ページ: 2336-2348
  • DOI: 10.1111/cas.14492
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate cancer carrying RB1-SUCLA2 deletion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno S*, Linn P*, Nagatani N, Watanabe Y, Kumar S, Soga T and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 5690-5707
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1381-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo D, Katsura Y, Nishimura Y, Kanchanawong P, Tohyama K, Ishizaki T, Kitajima S, Takahashi C, Hirata T, Watanabe N, Krummel MF and Narumiya S.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6:1 ページ: eaay2432
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay2432
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regucalcin enhances adipocyte differentiation and attenuates inflammation in 3T3-L1 cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Yamaguchi M, Kohno S, Takahashi C, Watanabe R, Hatori K, Hikita K and Kaneda N.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 ページ: 1967-1984
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of autophagy in protecting neonatal haematopoietic stem cells from oxidative stress in a p62-independent manner. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nomura N, Ito C, Ooshio T, Tadokoro Y, Kohno S, Ueno M, Kobayashi M, Kasahara A, Takase Y, Kurayoshi K, Si S, Takahashi C, Komatsu M, Yanagawa T, Hirao A.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 11 ページ: 1666
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81076-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RB1-SUCLA2欠損による代謝脆弱性を標的とした前立腺がん治療法の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 曽我朋義, 高橋智聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 進行前立腺がんにおけるRB1-SUCLA2遺伝子欠失を標的とする新規治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋智聡, Paing Linn, 曽我朋義, 河野晋
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術総会
  • 国際学会
• [備考] 高橋智聡研究室HP
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所HP
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [産業財産権] ＲＢ１陽性癌の治療用医薬組成物及びキット (2020)
  • 発明者名: 高橋智聡、河野晋、盛金丹
  • 権利者名: 高橋智聡、河野晋、盛金丹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-180429