| 研究実績の概要 |
TGF-βは腸管上皮細胞の分化誘導因子として機能するため、大腸がん発生に対して抑制性に作用し、Tgfbr2受容体やシグナル伝達分子であるSmad4の遺伝子はがん抑制遺伝子として作用する。一方で、TGF-βは上皮間葉転換（EMT）を誘導して大腸がんの悪性化進展を促進する因子としても知られる。このようなTGF-βによる「発がん抑制」と「悪性化促進」の異なる作用が、どのようなスイッチ機構により制御されているのか、その分子機構は未だ不明である。本研究は、「TGF-βに対するがん細胞の反応性スイッチが、p53変異型により制御される」可能性を明らかにすることを目的として推進した。これまでに、大腸がんのドライバー遺伝子、Apc（A）、Kras（K）、Tgfbr2（T）、p53（P）、Fbxw7（F）に異なる組み合わせで変異を導入したマウス腸管腫瘍オルガノイドを樹立した。今年度は、p53遺伝子変異の状況に応じた悪性化誘導について、以下の研究成果を得た。TGF-β受容体遺伝子を欠損し、高い転移能を獲得したAKTPFオルガノイドを、TGF-βファミリーのアクチビンで刺激すると、EMT様の構造変化にともなってコラーゲンゲル中の浸潤が誘導された。アクチビンはTGF-βと同様にSmad4を介したシグナルを細胞内に伝える。さらに、遺伝子変異の異なるAKTP、AKPなどのオルガノイドをアクチビンで刺激した結果、同様の形態変化が誘導された。これら細胞のp53遺伝子型は機能獲得型（gain-of-function, GOF）変異とLOHによる野生型欠損の組み合わせである。一方で、p53Null型変異では、アクチビンに対する以上の反応が抑制された。すなわち、p53の機能喪失ではなく、変異型p53による新たな機能が、TGF-βシグナルに対して悪性化を誘導するスイッチになる可能性が考えられた。
|
