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2019 年度 実施状況報告書

体細胞変異に伴う抗腫瘍免疫応答に対する新たな免疫編集機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K22574
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

冨樫 庸介  千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長代理 (80758326)

研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2021-03-31
キーワードがん免疫編集 / ネオ抗原
研究実績の概要

非小細胞肺癌、大腸癌の臨床検体を用いて、体細胞変異数が異常に多いにも関わらず、免疫応答が起きていないような症例の存在を明らかにした。そういった症例について、体細胞変異からネオ抗原を予測し、予測上位のペプチドと患者リンパ球を用いてアッセイした。ELISPOTではそのような症例でも抗原特異的T細胞の存在が確認され、ネオ抗原は存在するにも関わらず、特異的T細胞が浸潤できていないような状況が想定された。遺伝子発現を解析するとそういった症例では抗原提示細胞に関わる遺伝子発現が低下しており、逆にがんの悪性化に関わるシグナルの遺伝子発現が上昇していた。
またマウスモデルで変異を誘導した腫瘍株はマウスに拒絶されたが(株1)、さらに変異を誘導すると再びマウスに生着することを確認した(株2)。免疫不全マウスでは親株と株1、株2で生着や増殖に差は見られず、この現象には何らかの免疫環境が関与していると考えられた。これらの株について変異解析を行ったところ、親株<株1<株2と体細胞変異数が多かった。一方で、発現解析からは臨床検体同様に腫瘍の悪性化に関わるシグナルが複数関与していることを明らかにした。これらシグナルの阻害剤を使用した際に再生着した株2の成長が抑制され、この効果は他の株や免疫不全マウスでは見られず、株2でこのシグナルが免疫系に作用し免疫応答が抑制されていることが示唆された。
以上より、体細胞変異・ネオ抗原に対する抗腫瘍免疫応答を腫瘍側の悪性化に関わるシグナルが抑制するような新たな免疫編集機構の存在が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに、体細胞変異・ネオ抗原に対する抗腫瘍免疫応答を腫瘍側の悪性化に関わるシグナルが抑制するような新たな免疫編集機構の存在をサポートするデータを臨床的にも実験的にも得ることができている。

今後の研究の推進方策

臨床検体の検証として、抗PD-1/PD-L1抗体を使用した検体で、同定しているシグナルをシークエンスや免疫染色などで検証し、効果に関わるかを明らかにする。
実験的には再現性が取れているマウスの系で、腫瘍浸潤リンパ球を解析し、実際に免疫応答がどうなっているかを明らかにする。また、他の細胞株でもシークエンスや実際にマウスに接種するなどをして、同様の現象が起きるかを検証する。

次年度使用額が生じた理由

前年度は既に得ていたデータの検証が主であったため、使用額が抑えられた。
次年度は新しく別の系で再現性を見るために、追加でシークエンスなども行う予定である。

  • 研究成果

    (31件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 8件、 招待講演 2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] The potential application of PD-1 blockade therapy for early-stage biliary tract cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Umemoto Kumiko、Togashi Yosuke、Arai Yasuhito、Nakamura Hiromi、Takahashi Shinichiro、Tanegashima Tokiyoshi、Kato Mikiya、Nishikawa Tsubasa、Sugiyama Daisuke、Kojima Motohiro、Gotohda Naoto、Kuwata Takeshi、Ikeda Masafumi、Shibata Tatsuhiro、Nishikawa Hiroyoshi
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 32 ページ: 273~281

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz080

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Blockade of EGFR improves responsiveness to PD-1 blockade in EGFR-mutated non?small cell lung cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama Eri、Togashi Yosuke、Takeuchi Yoshiko、Shinya Sayoko、Tada Yasuko、Kataoka Keisuke、Tane Kenta、Sato Eiichi、Ishii Genichiro、Goto Koichi、Shintani Yasushi、Okumura Meinoshin、Tsuboi Masahiro、Nishikawa Hiroyoshi
    • 雑誌名

      Science Immunology

      巻: 5 ページ: 3937

    • DOI

      10.1126/sciimmunol.aav3937

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced Tumor Response to Radiotherapy After PD-1 Blockade in Metastatic Gastric Cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Sasaki A, Nakamura Y, Togashi Y, Kuno H, Hojo H, Kageyama S, Nakamura N, Takashima K, Kadota T, Yoda Y, Mishima S, Sawada K, Kotani D, Kawazoe A, Kuboki Y, Taniguchi H, Kojima T, Doi T, Yoshino T, Yano T, Kobayashi T, Akimoto T, Nishikawa H, Shitara K.
    • 雑誌名

      Gastric Cancer

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1007/s10120-020-01058-4

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TENERGY: Multicenter Phase II Study of Atezolizumab Monotherapy Following Definitive Chemoradiotherapy With 5-FU Plus Cisplatin in Patients With Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Bando H, Kotani D, Tsushima T, Hara H, Kadowaki S, Kato K, Chin K, Yamaguchi K, Kageyama SI, Hojo H, Nakamura M, Tachibana H, Wakabayashi M, Fukutani M, Togashi Y, Fuse N, Nishikawa H, Kojima T.
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 20 ページ: 336

    • DOI

      10.1186/s12885-020-06716-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Immune Suppression by PD-L2 against Spontaneous and Treatment-Related Antitumor Immunity2019

    • 著者名/発表者名
      Tanegashima Tokiyoshi、Togashi Yosuke、Azuma Koichi、Kawahara Akihiko、Ideguchi Ko、Sugiyama Daisuke、Kinoshita Fumio、Akiba Jun、Kashiwagi Eiji、Takeuchi Ario、Irie Takuma、Tatsugami Katsunori、Hoshino Tomoaki、Eto Masatoshi、Nishikawa Hiroyoshi
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research

      巻: 25 ページ: 4808~4819

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-18-3991

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and immune profiling for cancer of unknown primary site2019

    • 著者名/発表者名
      Haratani Koji、Hayashi Hidetoshi、Takahama Takayuki、Nakamura Yasushi、Tomida Shuta、Yoshida Takeshi、Chiba Yasutaka、Sawada Takahiro、Sakai Kazuko、Fujita Yoshihiko、Togashi Yosuke、Tanizaki Junko、Kawakami Hisato、Ito Akihiko、Nishio Kazuto、Nakagawa Kazuhiko
    • 雑誌名

      Journal for ImmunoTherapy of Cancer

      巻: 7 ページ: 251

    • DOI

      10.1186/s40425-019-0720-z

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Selective inhibition of low-affinity memory CD8+ T cells by corticosteroids2019

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga Akihiro、Sugiyama Daisuke、Maeda Yuka、Warner Allison Betof、Panageas Katherine S.、Ito Sachiko、Togashi Yosuke、Sakai Chika、Wolchok Jedd D.、Nishikawa Hiroyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 216 ページ: 2701~2713

    • DOI

      10.1084/jem.20190738

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Kamada Takahiro、Togashi Yosuke、Tay Christopher、Ha Danbee、Sasaki Akinori、Nakamura Yoshiaki、Sato Eiichi、Fukuoka Shota、Tada Yasuko、Tanaka Atsushi、Morikawa Hiromasa、Kawazoe Akihito、Kinoshita Takahiro、Shitara Kohei、Sakaguchi Shimon、Nishikawa Hiroyoshi
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 116 ページ: 9999~10008

    • DOI

      10.1073/pnas.1822001116

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Predictive Biomarkers in Cancer Immunotherapy2019

    • 著者名/発表者名
      Togashi Yosuke
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Single cell analysis for cancer immunology2019

    • 著者名/発表者名
      Togashi Yosuke
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of soluble immune-checkpoint factors in advanced NSCLC2019

    • 著者名/発表者名
      林秀敏、茶本健司、冨樫庸介、中川和彦、本庶佑
    • 学会等名
      第60回日本肺癌学会学術集会
  • [学会発表] EGFR-TKIによる腫瘍微小環境の免疫状態の変化2019

    • 著者名/発表者名
      多根健太、宇田川響、桐田佳輔、杉山栄里、三好智裕、青影圭樹、後藤功一、坪井正博、冨樫庸介、西川博嘉
    • 学会等名
      第60回日本肺癌学会学術集会
  • [学会発表] 腫瘍に発現するPD-L2の免疫抑制機能について2019

    • 著者名/発表者名
      種子島時祥 冨樫庸介 東公一 江藤正俊 西川博嘉
    • 学会等名
      第32回バイオセラピー学会
  • [学会発表] A novel regulatory T cell-targeted immunotherapy via meddling the crucial signal by HSP90 inhibitors2019

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Tsuge,Yosuke Togashi,Hiroyoshi Nishikawa
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] A Novel Regulatory T Cell-Targeted Immunotherapy by targeting their Crucial Signal by HSP90 Inhibitors2019

    • 著者名/発表者名
      Ayaka Tsuge,Yosuke Togashi,Hiroyoshi Nishikawa
    • 学会等名
      SITC
    • 国際学会
  • [学会発表] Multiple modalities of single cell analyses to evaluate the tumor microenvironment in clinical specimens2019

    • 著者名/発表者名
      Yukie Kashima, Shota Fukuoka, Yosuke Togashi, Takahiro Kamada, Ayako Suzuki, Yoshiaki Nakamura, Kohei Shitara, Akihiro Ohashi, Taku Yoshida, Naofumi Taoka, Tatsuya Kawase, Teiji Wada, Kocihiro Inaki, Masataka Chihara, Yutaka Suzuki, Katsuya Tsuchihara, Susumu S Kobayashi, Hiroyoshi Nishikawa and Toshihiko Doi
    • 学会等名
      EORTC-AACR
    • 国際学会
  • [学会発表] Immune suppression by PD-L2 against spontaneous and treatment-related antitumor immunity2019

    • 著者名/発表者名
      Tanegashima Tokiyoshi, Togashi Yosuke, Azuma Kimitoshi, Eto Masatoshi, Nishikawa Hiroyoshi
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603)2019

    • 著者名/発表者名
      Shota Fukuoka, Hiroki Hara, Naoki Takahashi, Takashi Kojima, Akihito Kawazoe, Masako Asayama, Takako Yoshii, Daisuke Kotani, Hitomi Tamura, Yuichi Mikamoto, Ayako Sugama, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Akihiro Sato, Yosuke Togashi, Hiroyoshi Nishikawa, Kohei Shitara
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] Clinical utility of precision immunoprofiling and monitoring tumor microenvironment by flowcytometry and CyTOF in advanced NSCLC treated with atezolizumab; results from a phase II study for biomarker analysis (EPOC1702)2019

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Kirita, Eri Sugiyama, Yosuke Togashi, Hibiki Udagawa, Shingo Matsumoto, Kiyotaka Yoh, Seiji Niho, Hiroyoshi Nishikawa and Koichi Goto
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cell predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies2019

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Togashi, Takahiro Kamada, Eri Sugiyama, Shota Fukuoka, Akihito Kawazoe, Hibiki Udagawa, Keisuke Kirita, Koichi Goto, Masahiro Tsuboi, Toshihiko Doi, Kohei Shitara, Hiroyoshi Nishikawa
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] Novel concept of EGFR-signal contribution to unique immunological status of the tumor microenvironment in EGFR-mutated NSCLC2019

    • 著者名/発表者名
      Eri Sugiyama, Yosuke Togashi, Yoshiko Takeuchi, Sayoko Shinya, Yasuko Tada, Keisuke Kataoka, Kenta Tane, Genichiro Ishii, Koichi Goto, Yasushi Shintani, Meinoshin Okumura, Masahiro Tsuboi, Hiroyoshi Nishikawa
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] Combination of triplet soluble immune-checkpoint factors as a complementary biomarker for the efficacy of nivolumab (nivo) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts)2019

    • 著者名/発表者名
      Hidetoshi Hayashi, Kenji Chamoto, Yosuke Togashi, Kazuya Fukuoka, Ryusuke Hatae, Megumi Goto, Yasutaka Chiba, Junko Tanizaki,1,6 Koji Haratani, Takayuki Takahama, Kaoru Tanaka, Masayuki Takeda, Kazuko Sakai, Keiko Higuchi, Hitoshi Uga, Kazuto Nishio, Kazuhiko Nakagawa, Tasuku Honjo
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] Efficacy of Radiotherapy to Primary Tumor After Nivolumab Treatment in Patients with Advanced Gastric Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Akinori Sasaki, Yoshiaki Nakamura, Hirofumi Kuno, Yosuke Togashi, Hidehiro Hojo, Kenji Takashima, Tomohiro Kadota, Saori Mishima, Daisuke Kotani, Akihito Kawazoe, Yasutoshi Kuboki, Hiroya Taniguchi,Takayuki Yoshino, Tatsushi Kobayashi, Hiroyoshi Nishikawa, Naoki Nakamura, Tomonori Yano, Kohei Shitara
    • 学会等名
      第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • [学会発表] TENERGY: Multicenter Phase II Study of Atezolizumab Monotherapy Following Definitive Chemoradiotherapy with 5-FU plus Cisplatin in Patients with Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma2019

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Bando, Daisuke Kotani, Takahiro Tsushima, Hiroki Hara, Shigenori Kadowaki, Ken Kato, Keisho Chin, Kensei Yamaguchi, Shun-ichiro Kageyama, Hidehiro Hojo, Shogo Nomura, Miki Fukutani, Yosuke Togashi, Nozomu Fuse, Hiroyoshi Nishikawa, and Takashi Kojima
    • 学会等名
      ASCO Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603)2019

    • 著者名/発表者名
      Shota Fukuoka, Hiroki Hara, Naoki Takahashi, Takashi Kojima, Akihito Kawazoe, Masako Asayama, Takako Yoshii, Daisuke Kotani, Hitomi Tamura, Yuichi Mikamoto, Ayako Sugama, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Akihiro Sato, Yosuke Togashi, Hiroyoshi Nishikawa, Kohei Shitara
    • 学会等名
      ASCO Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] VOLTAGE: Investigator-initiated Clinical Trial of Nivolumab Monotherapy and Subsequent Radical Surgery Following Preoperative Chemoradiotherapy in Patients with Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Takayuki Yoshino, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito
    • 学会等名
      ASCO Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] An Open Label Phase I Study to Evaluate the Safety and Efficacy of OBP-301 With Pembrolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors (EPOC1505)2019

    • 著者名/発表者名
      Takashi Kojima, Toshiyoshi Fujiwara, Yasuhiro Shirakawa, Keisuke Hori, Hiromi Ono, Masako Nakamoto, Hiromi Hasegawa, Nami Hirano, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Yosuke Togashi, Hiroyoshi Nishikawa, Akihiro Sato, Atsushi Ohtsu, Toshihiko Doi
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] The association of genomic features and immunosuppression in gastric cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Shogo Kumagai, Yosuke Togashi, Kohei Shitara, Takahiro Kinoshita, Katsuya Tsuchihara, Hiroyoshi Nishikawa
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] The secondary immune selection is the dominant mechanism for acquired resistance against adoptive cell therapy2019

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Kamada, Yosuke Togashi, Yoshihiro Ohue, Hiroyoshi Nishikawa
    • 学会等名
      AACR Annual Meeting
    • 国際学会
  • [図書] 実験医学増刊(シングルセルゲノミクスで見える新しい生命象)2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木穣、渡辺亮(分担執筆:冨樫庸介)
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      羊土社
  • [図書] 実験医学増刊(がん免疫療法の個別化を支える最新・腫瘍免疫学)2019

    • 著者名/発表者名
      河上裕(分担執筆:冨樫庸介)
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      羊土社

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公開日: 2021-01-27  

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