| 研究課題/領域番号 |
19K22587
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
小川 美香子 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20344351)
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| 研究分担者 |
東川 桂 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (10756878) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| キーワード | α線治療 / がん免疫 |
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| 研究実績の概要 |
最近、がん治療では免疫細胞の関与が重要であることが明らかとなってきている。そこで、飛程が長いβ線治療ではがん細胞の周囲にあるT細胞・樹状細胞などの免疫細胞を巻きこみ死滅させる可能性があるが、飛程が短いα線治療では放射標識薬剤が結合したがん細胞のみに影響を与えるのではないかと発想した。すなわち、標的化α治療ではがん免疫が活性化していることにより、大きな治療効果が現れているのではないかと考え、α線治療とがん免疫の関連について検討することを本研究の目的とする。
当初、α線源としてAc-225を、β線源としてY-90を用いた、放射性標識抗体による治療を利用し線種の違いによる免疫へ与える影響の違いを検討する予定であったが、Ac-225の入手がまだしばらく困難であることが分かったため、α線源としてAt-211をβ線源としてI-131を用いる計画に変更した。さらに、半減期の問題から体内動態が遅い抗体ではなく、ペプチドを用いることとし、RGDペプチドを選択した。2019年度は標識条件について検討を開始した。さらに、安全なAt-211標識を目指し、揮発性の低いAt-211アニオンを用いた標識合成について検討を行った。この結果、90%以上の標識率にて標識可能な前駆体の開発に成功した。
また、線源の入手を模索する間、X線による外照射によるがん免疫の検討を行った。研究方法として重要な点は、ヌードマウスなどの免疫不全マウスではなく、免疫が保たれているマウスを用いることにある。このため、マウス結腸がんであるCT26細胞を移植したBALB/cマウスモデルを用い検討を行ったところ、X線照射によりCD8陽性細胞の顕著な増加を認めた。さらに、脾臓内のCD8陽性細胞も増加していた。CD4陽性細胞については有意差は認めなかったが増加傾向であった。一方、免疫チェックポイント阻害薬での治療では変化はなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Ac-225の入手が現状ではまだ困難であることがわかり、At-211の検討に変更した。これに伴い、β線源もハロゲン元素での標識の必要性からI-131に変更した。よって、これらによる標識条件の検討は開始したものの、本来の目的であったα線とβ線の比較については行えなかった。しかし、At-211を用いた新しい標識合成法の開発には成功したため、おおむね順調と評価する。
また、上記都合により内照射での検討が遅れたため、外照射実験により実験系の確立も行ったため、来年度以降の大きな遅れはないものと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
At-211, I-131標識RGDペプチドの合成を行い、インビボで検討する。RGDペプチドが結合可能なマウス由来がん細胞としてCT26およびMC38細胞を用いる。また、At-211による新規標識合成法についても、様々な基質を試し標識条件の確立を目指した検討を進める。
また、上記都合により内照射での検討が遅れたため、外照射実験により実験系の確立を行った。この結果、X線外照射ではCD8陽性細胞が増加することもわかり、今後、α線、β線との比較を進めていく。これにより外照射において起こるbystander effectあるいはabscopal effectと、α線内照射による免疫の活性化(abscopal effectか?)の違いと同一性について検討を行う。
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