視床型クロイツフェルト・ヤコブ病の新しい分類法の樹立

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K22588
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
• 研究期間 (年度): 2019-06-28 – 2021-03-31
• キーワード: プリオン / 視床型CJD / FFI / ２つのプリオン / 新分類

研究実績の概要

我々は、ＦＦＩにおける表現型の違いが２つのプリオンによって引き起こされ、同じ２つのプリオンが視床型ＣＪＤでも見られることで、この研究申請を行った。１つ目のプリオンは、視床型ＣＪＤとＦＦＩの従来からＭ2Ｔプリオンとして認められていたプリオンで、Ki-ChM（キメラ型ノックインマウス）に感受性があり、我々の開発したＰＭＣＡ（試験管内増幅法）で増幅することができる。今回新しく認めたプリオンは、皮質を主に侵し病理的には典型的なspongiform changesを示し、タイプ２の分子量で、Ki-ChMには感受性がなく、Ki-bank（西洋ヤチネズミ）に感受性を示すという全く新しいもので、ＰＭＣＡでは増幅不可能であった。この新しいプリオンは、視床型ＣＪＤに限らず広く孤発性ＣＪＤで認められるという当初予想もしなかった研究の進展が見られ、皮質型ＣＪＤとして分類するのが適当であると結論し、ＭＭ2Ｃ（sv, small vacuolation）と分類し、従来からのＭＭ2ＣはＭＭ2Ｃ（lv, large vacuolation）と再分類し、この分類をBrain Communicationsに報告した。我々の申請は、当初視床型ＣＪＤの新分類の提唱という内容であったが、この新しいプリオンは、もっと広く見られるものであり、皮質型ＣＪＤの中に分類することを提唱した。今後は、このプリオンがどの程度広く認められるのか、他のプリオンとの感染性の違いをさらに検討してゆく予定である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究は、本年度の実績報告でも記載したように、当初予想もしなかった展開をみせている。Ｍ2プリオンに属する皮質型ＣＪＤの中で、新しいプリオンとして紹介したが、どれだけ広く存在するのか全く不明であり、孤発性ＣＪＤの中でのトピックスとして検討されるようになろう。このように、本研究は当初の計画を遥かに超えて進展中である。

今後の研究の推進方策

Ｍ2Ｃ(sv)プリオンは、ウエスタンブロットではタイプ２に属し、免疫染色ではシナプス型の異常プリオン蛋白の蓄積を認め、病理的には典型的なspongiform changesを呈するプリオンである。現時点では、Ki-Bankのみに感染し、全てのヒト野生型のノックインマウスやキメラ型にも感染は成立しない。これらの特徴をもとに、孤発性ＣＪＤの中で、どの程度Ｍ2Ｃ(sv)が存在するのかを検討する予定である。もう１つの検討として、従来のＭ2ＣであるＭ2Ｃ(lv)の感染性とＭ2Ｃ(sv)の感染性が異なるのかを検討する予定である。現時点では、両方ともKi-bank にのみ感染する。特に、今後感染実験を予定しているのは、Ｍ232Ｒ変異を導入したKi-232R/Rマウスを用いた感染実験である。また、新しい試みとして、試験管内増幅法であるＰＭＣＡで両者に差が出てくるのかを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] A case of M232R genetic Creutzfeldt-Jakob disease with Lewy bodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Akagi Akio、Iwasaki Yasushi、Hashimoto Rina、Aiba Ikuko、Inukai Akira、Mimuro Maya、Riku Yuichi、Miyahara Hiroaki、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 409 ページ: 116605～116605
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eliminating transmissibility of bovine spongiform encephalopathy by dry-heat treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yuichi、Ishikawa Yukiko、Murayama Yuichi、Yokoyama Takashi、Somerville Robert A.、Kitamoto Tetsuyuki、Mohri Shirou
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 101 ページ: 136～142
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001335
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correlating diffusion-weighted MRI intensity with type2 pathology in mixed MM-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Toshimasa、Iwasaki Yasushi、Sakurai Keita、Akagi Akio、Riku Yuichi、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kitamoto Tetsuyuki、Matsukawa Noriyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 408 ページ: 116515～116515
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autopsy case of MV2K‐type sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease with spongiform changes of the cerebral cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yasushi、Hiraga Keita、Ito Shota、Ando Tetsuo、Akagi Akio、Riku Yuichi、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 ページ: 452～460
  • DOI: 10.1111/neup.12595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age at onset in genetic prion disease and the design of preventive clinical trials (2019)
  • 著者名/発表者名: Minikel Eric Vallabh、Kitamoto Tetsuyuki、Mead Simon、et al(32人,18番目)
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 ページ: e125～e134
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007745
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological findings of an MM2-cortical-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease patient with cortical blindness during a course of glaucoma and age-related macular degeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yuichi、Iwasaki Yasushi、Waza Masahiro、Shibata Hideaki、Akagi Akio、Kimura Akio、Inuzuka Takashi、Satoh Katsuya、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari、Shimohata Takayoshi
  • 雑誌名: Prion 巻: 13 ページ: 124～131
  • DOI: 10.1080/19336896.2019.1631680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autopsied case of sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease classified as MM1+2C‐type (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yasushi、Kato Hiroko、Ando Tetsuo、Akagi Akio、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 ページ: 240-247
  • DOI: 10.1111/neup.12557
  • 査読あり
• [雑誌論文] The characterization of AD/PART co-pathology in CJD suggests independent pathogenic mechanisms and no cross-seeding between misfolded Aβ and prion proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Rossi Marcello、Kai Hideaki、Baiardi Simone、Bartoletti-Stella Anna、Carla Benedetta、Zenesini Corrado、Capellari Sabina、Kitamoto Tetsuyuki、Parchi Piero
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 ページ: 53
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0706-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Combination of Prion Strain Co-Occurrence in Patients with Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Iwasaki Yasushi、Takao Masaki、Saito Yuko、Iwaki Toru、Qi Zechen、Torimoto Ryouta、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Kondo Hinako、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 ページ: 1276～1283
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction to: In Vitro Seeding Activity of Glycoform-Deficient Prions from Variably Protease-Sensitive Prionopathy and Familial CJD Associated with PrPV180I Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Yuan J, Shen P, Abskharon R, Lang Y, Dang J, Adornato A, Xu L, Chen J, Feng J, Moudjou M, Kitamoto T, Lee HG, Kim YS, Langeveld J, Appleby B, Ma J, Kong Q, Petersen RB, Zou WQ, Cui L
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 56 ページ: 5470
  • DOI: 10.1007/s12035-019-1508-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ganglioside Synthase Knockout Reduces Prion Disease Incubation Time in Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Qi Zechen、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Miyamoto Tomomi、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki、Yamashita Tadashi、Miyoshi Ichiro
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 ページ: 677～686
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.11.009
  • 査読あり