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2020 年度 実施状況報告書

トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K22597
研究機関大阪大学

研究代表者

中森 雅之  大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (60630233)

研究期間 (年度) 2019-06-28 – 2022-03-31
キーワードハンチントン病 / 脊髄小脳失調症 / トリプレットリピート
研究実績の概要

遺伝子上の3塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病(HD)や、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。
当該年度は、前年度にトリプレットリピート病疾患モデルマウスへの留置カテーテルを用いた髄液腔内持続投与により脳線条体組織でCAGリピート短縮、運動機能改善、生存期間延長を示した核酸標的低分子の効果を、病理学的に解析した。異常伸長CAGリピートから翻訳される線条体組織内でのポリグルタミン凝集体を定量し、核酸標的低分子の持続髄腔内投与による異常蛋白凝集体低減作用を確認した。また、ゲノム全体の不安定性の指標として、HPRT1遺伝子を対象に次世代シークエンサー(PacBio RS II)を用いて解析をおこない、核酸標的低分子によるHPRT遺伝子の変異誘導がないことも確認した。さらに、効果が示された核酸標的低分子について、膜透過性の評価やモデルシステムを使用した血液脳関門透過性の評価により、リード化合物の誘導体展開にあたり基礎となるデータを取得した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

生体内でCAGリピート短縮作用をもつ核酸標的低分子について、病理学的にも異常蛋白を抑制できることが実証され、治療薬シーズの臨床応用への展望が拓けた。また、正常遺伝子へのオフターゲット効果もみられず、その安全性も確認された。

今後の研究の推進方策

核酸標的低分子を投与したトリプレットリピート病モデルマウス脳組織でのオフターゲット効果について、引き続き次世代シークエンサーを用いた網羅的解析を行う。また、脊髄小脳変性症など他のリピート病モデルマウスでの核酸標的低分子のリピート短縮効果も検討する。リピート病モデル細胞を用いたリピート長変動因子のノックダウンによる影響の解析を進める。

次年度使用額が生じた理由

令和2年度はすでに保有する研究機器、試薬・消耗品、実験動物を用いたため、次年度以降に化合物合成費用・分子生物学的解析・次世代シークエンサー解析などの研究経費として充当する。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (9件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      The Hospital for Sick Children
  • [雑誌論文] Alpha‐synuclein dynamics in induced pluripotent stem cell‐derived dopaminergic neurons from a Parkinson’s disease patient ( PARK4 ) with SNCA triplication2021

    • 著者名/発表者名
      Fukusumi Hayato、Togo Kazuyuki、Sumida Miho、Nakamori Masayuki、Obika Satoshi、Baba Kousuke、Shofuda Tomoko、Ito Daisuke、Okano Hideyuki、Mochizuki Hideki、Kanemura Yonehiro
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 11 ページ: 354~366

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13060

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting Expanded Repeats by Small Molecules in Repeat Expansion Disorders2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamori Masayuki、Mochizuki Hideki
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 36 ページ: 298~305

    • DOI

      10.1002/mds.28397

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alternative splicing of clathrin heavy chain contributes to the switch from coated pits to plaques2020

    • 著者名/発表者名
      Moulay Gilles、Laine Jeanne、Lemaitre Magane、Nakamori Masayuki、Nishino Ichizo、Caillol Ghislaine、Mamchaoui Kamel、Julien Laura、Dingli Florent、Loew Damarys、Bitoun Marc、Leterrier Christophe、Furling Denis、Vassilopoulos Stephane
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 219 ページ: e201912061

    • DOI

      10.1083/jcb.201912061

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Dimeric Form of 1,3‐Diaminoisoquinoline Derivative Rescued the Mis‐splicing of Atp2a1 and Clcn1 Genes in Myotonic Dystrophy Type?1 Mouse Model2020

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Jun、Nakamori Masayuki、Okamoto Tatsumasa、Murata Asako、Dohno Chikara、Nakatani Kazuhiko
    • 雑誌名

      Chemistry A European Journal

      巻: 26 ページ: 14305~14309

    • DOI

      10.1002/chem.202001572

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーの医師主導治験2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 雑誌名

      難病と在宅ケア

      巻: 26 ページ: 13~16

  • [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーにおけるRNA毒性を標的とした治療戦略2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 雑誌名

      実験医学

      巻: 38 ページ: 2179~2185

  • [学会発表] 核酸標的低分子によるリピート病の治療2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第6回日本筋学会学術集会
  • [学会発表] トリプレットリピート病の革新的遺伝子治療2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第65回大会
  • [学会発表] ハンチントン病に対する新規低分子治療開発2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第38回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] シヌクレインを標的としたパーキンソン病治療の現状と展望2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第38回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療法開発2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第38回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] 筋強直性ジストロフィーの治療開発と今後の展望2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 学会等名
      第74回国立病院総合医学会
  • [学会発表] Biomarker development and therapeutic target discovery in myotonic dystrophy2020

    • 著者名/発表者名
      Masayuki Nakamori
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
  • [学会発表] Slipped-CAG DNA binding small molecule induces trinucleotide repeat contractions in vivo.2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamori M, Panigrahi G, Lanni S, Hayakawa H, Gall-Duncan T, Eichler E, et al.
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] Disease-modifying therapeutics targeting alpha-synuclein.2020

    • 著者名/発表者名
      Masayuki Nakamori
    • 学会等名
      第61回日本神経学会学術大会
  • [図書] 新臨床内科学 第10版2020

    • 著者名/発表者名
      中森雅之
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      医学書店

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公開日: 2021-12-27  

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