| 研究課題/領域番号 |
19K22603
|
|---|
| 研究機関 | 順天堂大学 |
|---|
研究代表者 |
服部 信孝 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80218510)
|
|---|
| 研究分担者 |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00445537)
波田野 琢 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338390)
森 聡生 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (60782878) [辞退]
上野 真一 順天堂大学, 医学部, 特任助教 (40875944)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-28 – 2022-03-31
|
| キーワード | パーキンソン病 / Programmed cell death-1 / 制御性T細胞 / α-シヌクレイン（AS) / 腸脳連関 |
|---|
| 研究実績の概要 |
パーキンソン病(PD）の原因タンパクとして考えられているα-シヌクレイン(AS)が、腸から迷走神経を介して脳へ伝播する事が報告され腸内細菌叢の変化や全身炎症が病態へ関与し、その結果、AS凝集を引き起こしている可能性が推測されている。また免疫チェックポイント関連分子であるProgrammed cell death-1(PD-1）を阻害すると、制御性T細胞に作用し腸内の炎症を惹起することが知られている。昨年度までに野生型（WT）、PD-1KO、BAC Tg-SNCA、PD-1KO/BAC Tg-SNCA の4群において検討し、40週齢の若齢と18～20ヶ月週齢の加齢マウスについて行動試験、脳内ASの蓄積を検討した。しかし、いずれの群でも、行動解析、脳内におけるASの蓄積、チロシンハイドロキシラーゼ（TH）陽性神経細胞の脱落など検討したが、有意差は認めなかった。そして今年度PD-1とGBA遺伝子ヘテロ変異（L444P/WT）ノックイン（KI）マウスを掛け合わせ、より炎症を惹起することが想定されるマウスの飼育に成功した。PD-1を阻害することで制御性T細胞による免疫寛容が破綻し、さらにGBA遺伝子変異によりグルコシルセラミドの蓄積に伴い補体を介した免疫異常が生じることで脳内におけるAS凝集促進の可能性を検討した。まず2ヶ月齢マウスで、WT、PD-1KO、PD-1KO/ BAC Tg-SNCA、GBAKI/PD-1KO/BAC Tg-SNCAにおいて明らかなASの蓄積やTHの脱落は認めなかったが、脳ホモジネートサンプルでサイトカインを測定したところGBAKI/PD-1KO/BAC Tg-SNCAにおいてIL-1βの上昇を認めた。そのため研究期間から逸脱はするが、今後脳内での伝播や凝集が促進される可能性があると考え、脳内へのASシード投与をするモデルの作成を進める。
|
