2020 年度実施状況報告書

分泌経路に着目した肝線維化責任因子の同定と新規治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号	19K22612
研究機関	秋田大学
研究代表者	齋藤康太秋田大学, 医学系研究科, 教授 (60549632)
研究期間 (年度)	2019-06-28 – 2022-03-31
キーワード	肝線維化
研究実績の概要	肝線維化はアルコール、肥満等の生活習慣病的要因により引き起こされ、肝硬変・肝癌へと進行するが、線維化に対する根本的な治療法は確立していない。ハーボニーをはじめとしたウイルス性慢性肝炎に対する治療薬の開発により、今後非アルコール性脂肪肝炎が慢性肝炎の主因になることが予想されることから、ウイルスを標的とせず肝線維化を直接阻害する治療薬の開発がますます期待されている。肝線維化の標的として、肝星細胞は重要である。肝星細胞は、通常はビタミンAを貯蔵しているが、炎症性サイトカインによって活性化され筋繊維芽細胞様に分化する。分化した肝星細胞はI型コラーゲンの分泌を異常亢進し、これが線維化の主な要因となっている。以前から、細胞内の分泌を司る小器官である小胞体やゴルジ体が、肝星細胞の活性化の過程で肥大化することは知られていたが、肝星細胞の分泌経路の変化に着目した研究はほとんど行なわれていなかった。研究代表者は、これまで炎症性サイトカインによって刺激を受けた肝星細胞が、転写因子CREB3L2依存的に、小胞の被覆因子として機能するSec23A/Sec24Dを特異的に発現上昇させることを見出した。さらに、コラーゲンとは異なる未同定の肝線維化責任因子が小胞体からゴルジ体へと輸送されることで、初期の肝星細胞活性化に関与する可能性を明らかにした。本年度は、マウスにおいてSec23Aを発現抑制した際の肝線維化に対する影響を検討する前段階として、マウス細胞に対し、Sec23Aを効率的に発現抑制できるsiRNAオリゴを同定した。さらに、肝にsiRNAオリゴを標的化するための手法を確立するため、種々の試薬を用いて肝に核酸を導入する手法の確立を目指した。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由当初予定していたLX-2細胞を用いた肝線維化責任因子の探索はやや遅れている。一方で、マウスを用いて肝線維化の効果を検討するための準備は順調に進んでいる。
今後の研究の推進方策	肝線維化責任因子の探索を更にすすめるとともに、マウスにおいて責任因子の抑制効果を検討できるように引き続き検討をすすめる。
次年度使用額が生じた理由	当初予定していたLX-2細胞を用いた肝線維化責任因子の探索が遅れていることに伴い、これにかかる費用が残ったため、翌年度への延長を申請した。今後肝線維化責任因子の探索を更にすすめるとともに、マウスにおいて責任因子の抑制効果を検討できるように引き続き検討をすすめる。