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核酸はタンパク質を表す遺伝コードとして機能するばかりでなく、免疫コードとしても機能する。例えば、病原体コードとしてウイルス、細菌などの侵入を知らせる。また死細胞から放出され、組織傷害を示す。最近、構造生物学的な解析から、1重鎖RNAのセンサーと考えられてきたToll-like receptor 7 (TLR7)、TLR8がグアノシンやウリジンにも結合することが明らかになった。この結果を受けたさらなる展開として、ヌクレオシドによってどのような応答が誘導され、どのような疾患と関与するのか、本研究で検討する。
具体的にはリソソームに局在するヌクレオシドトランスポーターを欠損したマウスを作成し、どのような応答が認められるのか、その応答にTLR7が関与するのか検討した。予想通りに、ヌクレオシドに対するマクロファージの応答にTLR7の関与を確認することができた。この解析の展開として、現在、細胞株を用いて、個体レベルで得られた表現型が再現できるかどうか検討している。その系を用いて、その表現型に必要な分子を同定してゆく。一方、ヒトの解析については、すでにいくつかのヒスチオサイトーシスの症例について、末梢血のFACS解析、インビトロでの培養などを行った。ヒトの場合は個体差が大きく、結果の解釈に慎重にならざるを得ないために、結果を得ることが予想よりは時間がかかることが分かった。そこで、ヒトのヒスチオサイトーシスに関わるV600Eという変異をBRAFに導入したマウスを入手し、そのマウスの解析を進める計画を新たに加えた。現在、マウスは解析を始められるところまできている。
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